Cancerul de san

               Cancerul de san reprezinta o proliferare maligna a celulelor epiteliale ce delimiteaza duetele galactofore sau lobulii sanului. in 1996, numai in SUA au fost aproape 185000 cazuri de cancere de san extins, cu 46000 de decese. Cancerul de san este forma cea mai comuna de cancer la femeie (in afara cancerului de piele), iar la barbati este rar. Acest modul nu lua in discutie formele rare de cancer de san, precum sarcoamele sau limfoamele. La om, cancerul de san este o boala clonala, ceea ce inseamna ca o singura celula transformata malign - ca rezultat al unor mutatii seriate ale liniei somatice (dobandite) sau germinale (mostenite) — este capabila sa-si exprime intregul potential malign intr-o insiruire de evenimente care se desfasoara intr-o maniera secventiala. Astfel, cancerul de san poate exista pentru o lunga perioada de timp fie ca boala neinzi, fie ca boala inzi, dar nemetastatica. Acest fapt accentueaza necesitatea diagnosticului precoce si a instituirii cat mai precoce a tratamentului potrivit.

GENETICA

In jur de 10% din cancerele de san la om pot fi puse in legatura directa cu o mutatie in linia celulelor germinative. Acest segment a suferit o evolutie mascata odata cu identificarea cator gene responsabile pentru cazurile familiale. Primele identificate au fost mutatiile afectand linia germinati a genei supresoare tumoralep53. Boala determinata de aceste mutatii — denumita sindromul Li-Fraumeni — se caracterizeaza prin faptul ca mutatiile mostenite ale genei p53 duc la o incidenta crescuta a cancerului de san, sarcomului osteogenic si a altor boli maligne.

O alta gena supresoare tumorala incriminata in cancerul de san, BRCA-l, a fost identificata la nivelul locusului q21 al cromozomului 17; aceasta gena codifica o proteina digitiforma cu zinc, iar produsul ei trebuie sa functioneze ca un factor de transcriptie. Femeile care mostenesc o alela mutanta a acestei gene de la un parinte (oricare ar fi acesta) au un risc de a face boala de 85-90% pe parcursul vietii, si, de asemenea, un risc de 33% de a dezvolta cancer orian. Barbatii purtatori ai unei alele mutante au o incidenta crescuta a cancerului prostatic (si nu a neoplasmului mamar). O a treia gena, denumita BRCA-2, localizata pe cromozomul 11, se asociaza cu o incidenta crescuta a cancerului mamar la barbati si femei.

Gena sindromului ataxie-telangiectazie este asociata cu o sensibilitate extrema la radiatii ionizante, chiar in stare heterozigota, adica in 1-2% din populatia generala. Din cauza susceptibilitatii crescute la cancerul indus de radiatii, purtatorii heterozigoti ai acestei gene sunt supusi riscului de neoplasm in timpul unor proceduri precum screening-ul mamografic.

Rolul acestor gene in cazurile sporadice de cancer de san este chiar mai important decat cel in formele mostenite de neoplasm mamar. De exemplu, mutatia geneip53 este intalnita la aproximativ 40% din cancerele de san dobandite. Pana acum, nu au fost decelate do despre mutatii ale genei BRCA-l in cancerul primitiv de san. Oricum, intr-un numar mic de cazuri sporadice de cancer de san s-a demonstrat scaderea expresiei ARNm al BRCA-l.

          EPIDEMIOLOGIE

Cancerul de san este o boala hor-mono-dependenta. Femeile cu ore nefunctionale, care nu au primit niciodata tratament estrogenic de substitutie, nu fac cancer de san. Raportul femei:barbati pentru cancerul de san este 150:1. Pentru majoritatea neoplaziilor epiteliale, reprezentarea grafica pe scala dublu logaritmica a incidentelor in functie de rsta arata o crestere liniara odata cu inaintarea in rsta.
Graficul similar pentru neoplasmul de san arata aceeasi crestere liniara, dar cu scaderea pantei incepand in menopauza. Cele 3 date in viata femeii care au un impact major pe incidenta cancerului de san sunt rsta aparitiei menarhei, rsta primei sarcini duse la termen si rsta instalarii menopauzei. Femeile care au menarha la 16 ani au doar 50-60% risc de a dezvolta cancer in timpul vietii, comparativ cu femeile care au menarha la 12 ani. in mod similar, menopauza ce apare cu 10 ani inainte de rsta medie (52 ani), fie ca se produce natural, fie ca este indusa chirurgical, reduce riscul aparitiei cancerului cu 35%. ate cu femeile nulipare, femeile ce duc o sarcina la termen in jurul rstei de 18 ani au un risc de numai 30-40% de a dezvolta cancer de san in timpul vietii. Astfel, lungimea ciclului menstrual — in special in perioada dinaintea primei nasteri - este o componenta substantiala a riscului total de cancer la san. Acest factor poate fi raspunzator pentru 70-80% din riatia frecventei cancerului de san in tari diferite.

         Diferentele internationale furnizeaza cate dintre cele mai importante do ale carcinogenezei hormonale. O femeie ce traieste catre rsta de 80 de ani in America de Nord are o sansa din 9 de a face cancer de san inziv. Riscul femeilor asiatice de a dezvolta cancer de san este 10-20% din riscul femeilor din America de Nord sau Europa de Vest. Femeile asiatice au concentratii semnificativ mai mici de estrogeni si progesteron. Aceste diferente nu pot fi explicate pe o baza genetica, deoarece femeile asiatice ce traiesc intr-un mediu occidental au un risc identic cu acela al femeilor occidentale. Aceste femei difera, de asemenea, din punct de vedere al inaltimii si greutatii de femeile asiatice din Asia; inaltimea si greutatea sunt factori ce regleaza rsta menarhei si au un efect substantial pe concentratia plasmatica a estrogenilor.

Rolul dietei in cancerul de san este controversat. Desi exista o legatura intre aportul caloric total si riscul de cancer mamar, cea mai puternica asociere este cu aportul crescut de grasimi in alimentatie. Oricum, in ceea ce priveste aportul lipidic din culturile vestice, nu exista o doda convingatoare ca riatia consumului de grasimi alimentare modifica riscul cancerului de san. Oricum, exista un risc asociat cu consumul moderat de alcool, mecanismul fiind necunoscut. Recomandarile privind abstinenta de la alcool trebuie sa fie cantarite in raport cu celelalte presiuni sociale si cu posibilul efect cardioprotector al aportului moderat de alcool.

         Rolul potential al hormonilor exogeni in cancerul de san este de o importanta extrema, deoarece milioane de femei americane folosesc in mod regulat contraceptive orale. Cele mai credibile metaanalize pentru contraceptivele orale sugereaza faptul ca acestea cresc putin sau deloc riscul cancerului de san. Cand se ia in considerare efectul protectiv substantial pe care contraceptivele orale il ofera impotri tumorilor epiteliale oriene si a cancerelor de endometru, datele sugereaza ca folosirea contraceptivelor orale este un factor de mare protectie impotri neoplaziilor in general, cu impact mic asupra cancerului de san. Mult mai controversate sunt datele privind terapia de substitutie hormonala (hormon replacement therapy - HRT) la femeile hipogonadale si/sau in perioada de menopauza. In primul rand, HRT folosind doar estrogeni, de obicei in formele conjugate de estrogeni, furnizeaza cantitati mai mici decat echilentul fiziologic al estrogenilor premeno-pauzali, dar se asociaza cu risc crescut de cancer de endometru, o reducere a simptomatologiei estrogenoprive, o reducere a osteoporozei si a fracturilor consecutive acesteia si o reducere cu aproape o treime a incidentei deceselor prin boli cardios-
culare. Metaanalizele sugereaza o crestere usoara a incidentei cancerului de san, in special in cazul in care se folosesc doze mari si pe perioade indelungate. Pentru femeia obisnuita, efectul negativ pe san este de departe depasit de efectele protectoare pe oase si inima. Date preliminare sugereaza ca, in plus, s-ar obtine si scaderea riscului de cancer colonie.

      Adaugarea progesteronului in regimurile HRT reduce drastic riscul cancerului de endometru. Nu se stie inca daca efectele protectoare impotri bolilor cardiosculare si a bolilor de oase sunt alterate. Oricum, progesteronul este copromotor al cancerului de san in modelele experimentale, astfel incat o crestere a riscului de cancer de san este posibila.

Nu se stie in prezent daca un istoric pozitiv de hiperplazie atipica sau chiar carcinom in situ la biopsie, sau daca antede-centele familiale incarcate in ceea ce priveste cancerul de san altereaza raportul risc/beneficiu in regimurile HRT. Este probabil ca femeia obisnuita beneficiaza de pe urma HRT.
Pe langa alti factori, iradierea poate fi un factor de risc la femeile tinere. Femeile care au fost expuse inaintea rstei de 30 de ani la radiatii — sub forma fluoroscopiilor repetate (200-300 cGy) sau a tratamentului pentru boala Hodgkin (>3600 cGy), au un risc semnificativ crescut de a face cancer de san, in timp ce expunerea la radiatii dupa rsta de 30 de ani pare sa aiba un efect carcinogenetic minim asupra sanului.

           Cancerul de san este practic unic intre tumorile epiteliale ale adultului, prin aceea ca screeningul (sub forma mamografiei anuale) imbunatateste supravietuirea. Metaanalizele ce examineaza rezultatele fiecarui trial randomizat de mamografie arata o reducere cu 25-30% a mortalitatii prin cancer de san daca se face screening anual dupa varsta de 50 de ani; pentru femeile de 40-50 de ani, datele sunt asemanatoare. Desi acest fapt ramane un subiect de controrsa, se pare ca este prudent sa se recomande mamografie anuala de rutina pentru femeile care au depasit 40 de ani. in timp ce beneficiul acestei practici poate fi subiect de discutie pentru majoritatea femeilor, ea nu implica nici un risc.

Trebuie, de asemenea, accentuat faptul ca nici un studiu randomizat de autoexaminare a sanului nu a aratat pana acum vreo imbunatatire a supravietuirii. Desi auto examinare a sanului trebuie sa fie incurajata, beneficiul major obtinut trebuie sa fie identificarea tumorilor la care se poate face terapie conservativa locala, mai degraba decat cresterea semnificativa a supravietuirii. Se spera ca imbunatatirea tehnicilor de mamografie, incluzand aici radiografia digitala, folosirea de rutina de imagini marite si cresterea indemanarii celui ce interpreteaza, combinata cu tehnicile noi de diagnostic (rezonanta magnetica nucleara, spectroscopia de rezonanta magnetica, tomografia cu emisie pozitronica) sa faca posibila identificarea cancerelor de san mai precoce si cu mai multa acuratete.

         STADIALIZAREA

            Stadializarea corecta a pacientilor cu cancer de san este de o importanta extraordinara. Nu numai ca aceasta permite aprecierea corecta a prognosticului, dar in multe cazuri, decizia terapeutica insasi se bazeaza pe clasificarea TNM (elul 91-l). Trebuie facute analize ati cu rezultatele din trecut, avandu-se in dere faptul ca stadializarea s-a schimbat in ultimii 10 ani

Tratamentul cancerului de san aparent localizat la nivelul sanului si a ganglionilor limfatici regionali s-a modificat dupa 1985. Mai multe studii randomizate, efectuate atat in SUA, cat si in strainatate, au aratat ca tratamentele conservative, constand in indepartarea tumorii primitive printr-unul din procedeele de exereza (lumpectomie), insotit sau nu de iradierea sanului, au ca rezultat o supravietuire la fel de buna ca dupa procedeele extensive, precum mastec-tomia sau mastectomia radicala modificata, cu sau fara iradiere consecutiva. In timp ce metodele conservative se asociaza cu posibilitatea recurentei cancerului, supravietuirea la 10 ani este tot la fel de buna ca dupa metodele mai radicale. In mod similar, studii multiple au aratat ca adaugarea radioterapiei oricarei forme de mastectomie nu imbunatateste supravietuirea. Oricum, radioterapia poate reduce frecventa aparitiei recurentelor locale sau regionale, iar pentru femeile cu tumori primitive cu risc inalt (de exemplu, marimea T2, cu margini pozitive la biopsie si cu afectarea nodulilor limfatici), ea poate fi luata in considerare dupa mastectomie. In prezent, circa o treime din femeile cu cancer de san in SUA sunt tratate prin procedee conservative chirurgicale. Terapia conservativa a cancerului de san nu se poate aplica, insa, tuturor pacientilor. De exemplu, nu este potrivita pentru tumorile de peste 7 cm (sau pentru tumorile mai mici, daca si sanul este mai mic), pentru tumorile ce au prins mamelonul sau areola, pentru tumorile extinse intraductal, care implica mai multe cadrane ale sanului, pentru femeile cu boala vasculara de colagen in antecedente si pentru femeile care fie nu au o motivatie pentru conservarea sanului, fie nu au un acces convenabil la radioterapie. Oricum, aceste grupuri nu reprezinta, probabil, mai mult de o treime din pacienti. Implicatia este ca o mare parte din femeile care fac mastectomie ar fi putut sa evite in conditii de siguranta aceasta metoda. O componenta intraductala extinsa este un factor predictiv de recurenta la nivelul sanului si la fel sunt alte cateva date clinice. Afectarea nodulilor limfatici si afectarea canalelor limfatice sau vasculare de catre tumora metastatica de la nivelul sanului se asociaza cu un risc mai mare de recadere, dar nu sunt contraindicatii pentru tratamentul conservativ.

                Daca se exclud acesti pacienti si daca se face o lumpectomie cu margini negative la examenul anatomopatologic, terapia conservativa se asociaza cu o rata a recurentei de aproximativ 10%. Supravietuirea pacientilor cu recurenta lanivelul sanului e intrucatva mai proasta decat a femeilor care nu au aceasta recurenta. Astfel, recurenta la nivelul sanului este un factor negativ de prognostic in ceea ce priveste supravietuirea pe termen lung. Oricum, recurenta la nivelul sanului nu reprezinta cauza metastazelor la distanta. Aceasta concluzie se bazeaza pe faptul ca supravietuirea este asemanatoare in cazul pacientilor tratati conservativ si in cazul pacientilor la care se efectueaza mastectomia. Daca recurenta bolii la nivelul sanului ar determina metastaze la distanta, atunci femeile la care s-a facut lumpectomie, care au o rata mai mare de recurenta a bolii la nivelul sanului, ar trebui sa aibe si o supravietuire mai mica. Cei mai multi pacienti ar trebui sa consulte un radioterapeut inainte de a lua decizia finala privind terapia locala. Oricum, de mare ajutor pentru pacienta ar fi o abordare pluridisciplinara, in care chirurgul, radiotera-peutul si chimioterapeutul — precum si alti furnizori de sanatate — sa coopereze pentru a evalua pacientul si a dezlta un de tratament; o asemenea abordare a castigat o recunoastere globala.
terapia adjuvanta Unul din castigurile semnificative in tratamentul tumorilor solide ale adultului a fost imbunatatirea supravietuirii prin folosirea terapiei sistemice dupa tratamentul local al cancerului de san.                         

                  Desi aceasta terapie este imperfecta din punct de vedere al eficacitatii, toxicitatii si selectiei pacientilor, mai mult de un sfert din femeile care ar muri altfel prin cancer de san metastatic nu mai au boala dupa ce se trateaza  cu regimurile sistemice potrivite, in acest modul ne m opri asupra selectiei pacientilor, a regimurilor terapeutice si a toxicitatii lor.
factorii de prognostic in momentul cand se realizeaza terapia locala, este imperios necesar sa se identifice pacientii aflati la un risc crescut de recadere ulterioara. Pentru pacientii care se vindeca cu tratament local, terapia sistemica nu ofera un beneficiu ulterior si implica un risc nenecesar. in plus, pe masura ce tratamentul devine din ce in ce mai specific, identificarea factorilor asociati cu recurenta bolii poate face posibila alegerea celui mai bun tratament pentru pacientul respectiv.
Cei mai importanti factori de prognostic sunt reprezentati de stadializarea tumorii. Marimea tumorii si statusul ganglionilor limfatici axilari furnizeaza o informatie precisa privitor la probabilitatea recurentei tumorii. Relatia dintre stadiul patologic si supravietuirea la 5 ani este aratata in elul 91-2. Pentru cele mai multe femei, neia de tratament adjuvant poate fi apreciata doar pe aceasta baza. in absenta afectarii ganglionare, afectarea microvaselor (fie capilare, fie canale limfatice) din interiorul tumorii este considerata de multi ca aproape echivalenta cu afectarea ganglionilor limfatici. Cea mai mare controversa priveste femeile cu prognosticuri intermediare. in mod evident, nu exista nici o justificare pentru folosirea chimioterapiei adjuvante la paciente cu tumori mai mici de 1 cm diametru, care nu au adenopatie axilara.

Un numar mare de studii au fost facute in incercarea de a identifica alti factori de prognostic. Pentru fiecare din acesti factori, diferentele intre metodele de analiza si populatiile studiate, ca si efectele sansei, au determinat rezultate discordante. Oricum, pentru cativa factori, asocierea cu perioada de supravietuire libera de boala si perioada de supravietuire globala pare clara. Mai putin evident este daca acesti factori nu se adauga informatiei obtinute de pe urma stadializarii tumorale.
Statusul receptorilor estrogenici si progesteronici are importanta pro gnostica. Tumorile lipsite de unul sau amandoua aceste tipuri de receptori sunt mai predispuse sa dezlte recurenta, ativ cu tumorile care au acesti receptori.

               Cateva masuratori ale ratei cresterii tumorale se coreleaza cu recurenta precoce. Analiza fazei S, utilizand citometria cu flux este metoda cea mai adecvata, o alta metoda de valoare fiind evaluarea indirecta a fazei S folosind antigene asociate ciclului celular, precum PCNA si Ki67. Cateva studii sugereaza ca tumorile cu o proportie mare de celule in faza S se asociaza cu risc mai mare de recurenta si ca chimioterapia ofera cel mai mare beneficiu privind supravietuirea pentru aceste tumori. Din acest motiv, unii medici folosesc evaluarea fazei S ca un factor decizional pentru instituirea terapiei adjuvante, cand alte trasaturi patologice sunt neclare. Evaluarea continutului ADN sub forma ploidiei este de valoare modesta, pentru ca tumorile nondiploide au un prognostic ceva mai rau.

              Clasificarea histologica a tumorii a fost folosita, de asemenea, ca factor prognostic. Tumorile cu grad scazut de diferentiere nucleara au un nivel mai mare de recurenta, ativ cu tumorile cu grad inalt de diferentiere nucleara. Reproducti-bilitatea acestei masuratori este rezonabila atunci cand se folosesc masurile semicantitative, precum scorul Elston.
Modificarile moleculare intratumorale sunt, de asemenea, folositoare. De exemplu, tumorile care supraexprima receptorul factorului de crestere epidermica erbB2 sau care au o gena p53 mutanta au un prognostic rau. Un interes special a fost acordat supraexpresiei erbB2, masurata prin metode histo-chimice. Un studiu sugereaza ca tumorile ce supraexprima erbB2 sunt mai degraba predispuse sa raspunda la regimurile continand doxorubicina. Din acest motiv, merita masurata expresia erbB2, ca metoda decizionala terapeutica.

              Pentru a creste, o tumora trebuie sa genereze neovascularizatii ( modulul 85). Pe baza sistemului de scor semicantitativ, prezenta mai multor microvase in tumori a fost aratata in cateva studii ca se asociaza cu un prognostic mai prost.
Alti factori ce au fost folositi pentru a se evalua prognosticul sunt proteinele asociate cu invazivitatea, precum colagenaza tip IV, catepsinaD, activatorul plasminogenului, receptorul activatorului plasminogenului si gena supresoare a metastazelor nm23. Nici una dintre acestea nu este unanim acceptata ca factor de prognostic cu putere decizionala in alegerea tratamentului.

             Datele obtinute la femei dupa menopauza sunt, de asemenea, controversate. Impactul chimioterapiei adjuvante este mai putin evident decat la pacientele aflate in premenopauza, desi au fost aratate unele avantaje in ceea ce priveste supravietuirea. In general, prima intrebare se refera la oportunitatea folosirii chimioterapiei sau a tamoxifenului. In timp ce tamoxifenul folosit ca adjuvant imbunatateste supravietuirea, indiferent de statusul ganglionilor limfatici axilari, ameliorarea este modesta la pacientii la care sunt implicate mai multe grupe ganglionare. Din acest motiv, este obisnuita administrarea citostaticelor la pacientele aflate in premenopauza, care nu au contraindicatii medicale si care au mai mult de un ganglion pozitiv; tamoxifenul se administreaza simultan (de obicei) sau consecutiv. Pentru femeile la postmenopauza la care este autorizata terapia sistemica, dar care au un prognostic mai farabil, tamoxifenul poate fi folosit ca agent unic.

               Nu exista un acord in ceea ce priveste regimul chimio-terapeutic optim. De fapt, majoritatea atiilor intre regimurile citostatice adjuvante arata ca intre ele diferentele sunt minime. Oricum, regimurile continand doze mai mari de doxorubicina par sa fie mai bune decat regimurile cu doze mai mici de medicament. Daca acest semn reprezinta un efect de prag sau o curba doza-raspuns (in care caz eficacitatea ar creste cu doze mai mari) ramane inca sub semnul intrebarii. Combinatiile intre doze foarte mari de citostatice si transtul medular autolog sau alte masuri suportive ale celulelor stern pentru pacientii cu prognostic defarabil din stadiul II r fi discutate intr-o sectiune separata.

             Un mod de abordare denumit chimioterapie neoadjuvanta implica administrarea terapiei adjuvante inaintea tratamentului definitiv chirurgical si a radioterapiei. Din cauza ca ratele de raspuns obiectiv la pacientii cu cancer de san supusi chimioterapiei sistemice in acest cadru depasesc 75%, multi pacienti r fi substadializati si, astfel, r deveni candidati la terapia chirurgicala conservatoare a sanului.

Alte tratamente adjuvante aflate sub studiu includ folosirea medicamentelor noi, precum paclitaxel, si terapia bazata pe modele alternative kinetice si biologice. In aceste abordari, se folosesc doze mari de agenti unici, pe rand, in regimuri ciclice. Un studiu randomizat sugereaza faptul ca pacientii tratati intensiv cu o combinatie de medicamente, urmata de o alta combinatie, au o supravietuire mai buna decat pacientii ce primesc aceleasi medicamente, dar in regim alternativ. Nu ar fi surprinzator sa se constate ca folosirea diferita a medicamentelor disponibile amelioreaza supravietuirea pe termen lung. Din pacate, este neie de timp pentru a se colecta un numar mare de pacienti care sa fie urmariti pe perioade intinse de timp.

Din pacate, dupa perioade diferite de timp libere de simptome, aproape jumatate din pacientii tratati pentru cancer mamar aparent localizat dezvolta metastaze la distanta. Desi o parte din acesti pacienti pot fi salvati prin combinarea terapiei locale cu cea sistemica, cei mai multi mor in cele din urma. Metastazele de tesut moale, osoase si scerale (plaman si ficat) sunt raspunzatoare pentru aproape o treime din recurentele initiale. Oricum, la momentul mortii, cei mai multi pacienti au afectare osoasa. Recurentele pot aparea in orice moment dupa terapia primara, dar jumatate dintre recurentele initiale ale cancerului de san apar dupa mai mult de 5 ani de la terapia initiala.

              Trebuie facuta biopsia pentru a se demonstra prezenta metastazelor, pentru ca acest diagnostic altereaza starea mentala a pacientului atat de drastic, incat nu trebuie afirmat fara o certitudine deplina. Fiecare oncolog a vazut pacienti cu tuberculoza, litiaza biliara, hiperparatiroidism primitiv sau alta boala nemaligna diagnosticati gresit si tratati pentru cancer mamar metastatic. Aceasta este o greseala grava si justifica efectuarea biopsiei pentru orice pacient la momentul prezentei bolii metastatice.
Alegerea optima a tratamentului impune luarea in calcul a nevoilor terapeutice locale, a conditiei generale a pacientului si a statusului hormonal al tumorii, precum si exercitarea de catre doctor a gandirii clinice. Din cauza ca terapia bolilor sistemice este paleativa, potentialul toxic al medicamentelor trebuie pus in balanta cu ratele de raspuns. Exista cativa factori ce influenteaza raspunsul la terapia sistemica. De exemplu, prezenta receptorilor pentru estrogeni si progesteron sunt o indicatie puternica pentru tratamentul endocrin, deoarece ratele de raspuns pentru tumorile care exprima ambii receptori pot atinge 70%. Pe de alta parte, pacientii care au o perioada mica lipsita de simptome, cu boala scerala rapid progresiva, boala a vaselor limfatice pulmonare sau boala intracraniana sunt mai putin responsi la terapia endocrina.

In multe cazuri, terapia sistemica poate fi refuzata de pacient daca acesta primeste tratamentul local potrit. Eficacitatea radioterapiei si uneori a metodelor chirurgicale pentru ameliorarea simptomelor produse de metastaze, in special de cele osoase, nu poate fi supraestimata. Multi bolna cu afectare doar a oaselor sau la care boala afecteaza predominant oasele au o evolutie relativ insidioasa. in aceste conditii, chimioterapia sistemica are un efect modest, in timp ce radioterapia poate fi eficienta pentru perioade lungi de timp. Alte tratamente pe cale generala, precum strontiu 89 si/sau bifosfonati pot oferi un beneficiu terapeutic paliativ, fara sa induca un raspuns obiectiv. Deoarece telul terapiei este sa mentina starea de confort a pacientului pentru o perioada cat mai indelungata, accentul trebuie sa fie pus pe etarea complicatiilor cele mai periculoase ale bolii metastatice, incluzand fractura patologica a coloanei vertebrale, cu compresiunea secundara pe maduva spinarii.

             O durere de spate cu debut recent la pacientii cu cancer trebuie sa fie explorata mai agresiv, ca o urgenta; asteptarea semnelor neurologice poate duce la o catastrofa. De asemenea, afectarea metastatica a organelor endocrine poate duce la o insuficienta severa de organ, precum insuficienta suprarenaliana si hipopituitarismul. in mod similar, obstructia  arborelui biliar poate fi abordata mai bine pe cale locala decat pe cale sistemica.
terapia endocrina in mod normal, tesutul mamar este dependent de estrogen. Atat cancerul primitiv de san, cat si metastazele acestuia pot sa retina acest fenotip. Cel mai bun mijloc de a certifica daca neoplasmul de san este hormon-dependent este acela de a analiza nivelul receptorilor de estrogeni si progesteron. Tumorile care sunt pozitive pentru receptorul de estrogen  si negative pentru receptorul de progesteron au o rata de raspuns de circa 30%. Tumorile care au ambele tipuri de receptori au o rata de raspuns de circa 70%. Daca nici un tip de receptor nu este prezent, ratele de raspuns obiectiv ating mai putin de 10%. in general, analiza receptorilor furnizeaza informatii prind aranjarea temporala a terapiilor endocrine. Din cauza lipsei toxicitatii, precum si a faptului ca unii dintre pacientii la care analiza receptorilor a fost negativa raspund totusi la tratamentul endocrin, acesta din urma trebuie incercat la un moment dat pentru fiecare pacient cu cancer de san metastatic. Terapiile endocrine potentiale sunt schematizate in elul 91 -4. Putinele informatii disponibile nu sugereaza ca un tip de tratament este superior celuilalt. Alegerea tratamentului endocrin depinde de profilul toxicitatii si de disponibilitate acestuia.

            La cei mai multi dintre pacienti, tratamentul endocrin initial este reprezentat de antiestrogenicul tamoxifen. in momentul de fata, se fac studii clinice cu antiestrogenice mai noi, lipsite de efecte adverse. Au fost descrise cazuri in care tumora  a scazut in dimensiuni ca raspuns la oprirea tamoxifenului (ca si dupa oprirea dozelor farmacologice de estrogeni). Formarea endogena de estrogeni poate fi blocata de inhibitorii de aromataza sau analogi ai hormonului eliberator al hormonului luteinizant (luteinizing hormone-releasing hormone — LHRH). La pacientii care raspund la terapia endocrina initiala se poate incerca tratamentul suplimentar cu progesteron, estrogeni si androgeni; mecanismul de actiune al acestora este necunoscut. Oricum, pacientii ce raspund la un tip de terapie endocrina au cel putin 50% sanse sa raspunda si la un al doilea tip. Se poate intampla uneori ca pacientii sa raspunda la 2 sau 3 tratamente endocrine consecutive; oricum, tratamentele endocrine care folosesc combinatii de medicamente nu par sa fie superioare celor ce folosesc agenti indiduali, iar combinarea tratamentului endocrin cu chimioterapia nu este folositoare.

Tratamentul pacientilor cu proliferare intralobulara a celulelor maligne (neoplazie lobulara) este controversat. Datele de pana acum arata ca circa 30% din pacientii la care s-a efectuat excizia locala a leziunii dezvolta cancer de san inziv (de obicei carcinom ductal infiltrativ) in urmatorii 15-20 de ani. Sunt egal raspandite boala laterala, ca si cea contralaterala. De aceea, neoplazia lobulara pare sa fie o leziune premaligna, care sugereaza un risc crescut de cancer de san ulterior, mai degraba decat o forma de malignitate per se, astfel incat tratamentul local agresiv pare nerezonabil. Cei mai multi pacienti trebuie urmariti prin mamografie atenta anuala si examen fizic la fiecare 6 luni; nu se stie daca ei trebuie sa primeasca tamoxifen. Analizele moleculare suplimentare ale acestor leziuni pot face posibila diferentierea intre pacientii aflati la risc de evolutie a bolii maligne, necesitand tratamente conventionale, si cei la care este suficienta simpla urmarire clinica si paraclinica.
 
Neoplasmul de san la barbati

Cancerul de san este de 150 de ori mai putin frecvent la barbati fata de femei. De obicei, el se prezinta ca o tumora unilaterala a sanului si, frecvent, nu se diagnosticheaza prompt. Din cauza cantitatii mici de tesut moale si a naturii neobisnuite a problemei, sunt comune prezentarile la medic in conditiile in care boala locala este ansata. Atunci cand cancerul de san la barbat se a cu cancerul de san la femeie, din punct de vedere al rstei si al stadiului, prognosticul global este identic. Desi ginecomastia poate fi initial unilaterala sau asimetrica, orice masa unilaterala la un barbat de peste 40 de ani trebuie sa fie investigata, inclusiv prin biopsie. Pe de alta parte, afectarea bilaterala, simetrica a sanilor reprezinta rareori cancer de san, datorandu-se aproape inriabil unei boli endocrine sau medicamentelor. Trebuie retinut totusi ca riscul de cancer de san este cel mai bine tratat prin mastectomie si disectie limfatica axilara (mastectomia radicala modificata). Pacientii cu boala locala ansata trebuie sa beneficieze, de asemenea, de radioterapie. Circa 90% din barbatii cu cancer de san au receptorul estrogenic si aproape 60% din cazurile de boala metastatica raspund la tratamentul endocrin. Nu exista studii randomizate privitoare la terapia adjunta in cancerul de san masculin. Exista 2 cazuri ce sugereaza ca boala raspunde bine la terapia sistemica adjunta, incat, daca nu exista contraindicatii, aceleasi criterii de folosire a terapiei adjunte la femei ar trebui aplicate si la barbat.
Locurile de recadere si spectrul raspunsului la chimioterapie sunt practic identice pentru cancerele de san ale celor 2 sexe.

Terapia experimentala

Abordarile experimentale in tratamentul cancerului de san includ incercarea de blocare a receptorilor de suprafata erbB2, terapiile antiangiogenice si folosirea agentilor care blocheaza receptorii celulari de suprafata de tip tirozinkinaza si alti traductori de semnal. Orice incercare trebuie facuta pentru a oferi astfel de abordari experimentale pacientilor cu cancer de san, din cauza lipsei relative de succes a tratamentului conventional in a oferi prelungirea supravietuirii la pacientii cu boala metastatica. In ultimii 10-l5 ani, s-au produs progrese in ameliorarea calitatii vietii la pacientii cu cancer de san (chirurgia consertoare a sanului, chirurgia reconstructi a sanului, folosirea citoxinelor pentru ameliorarea toxicitatii si a medicamentelor endocrine mai putin toxice). Se spera ca studiile urmatoare sa aiba un impact mai mare pe prognosticul pe termen lung al acestei boli.