DIOVAN

Indicatii: Hipertensiune arteriala.

Compozitie: Principiu activ: (S)-N-valeryl-N-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl-valine. Excipienti: celuloza microcristalina, polividon, lauryl-sulfat de sodiu, crospovidone, stearat de magneziu .

Forma de prezentare: Cutie cu 28 capsule continand 80 mg valsartan.

Actiune terapeutica : Antihipertensiv (antagonist de receptor de angiotensina II).

Farmacodinamica: Hormonul activ al sistemului renina-angiotensina-aldosteron este angiotensina II. Ea se formeaza pornind de la angiotensina I prin intermediul enzimei de conversie. Angiotensina II se leaga de receptorii specifici, situati in membrana celulara a diferitelor tesuturi. Efectele ei specifice sunt variabile, cu o importanta actiune directa si indirecta asupra reglarii tensiunii arteriale. Angiotensina II este un vasoconstrictor puternic, care determina cresterea tensiunii arteriale in mod direct. Ea favorizeaza de asemenea retentia de sodiu si stimuleaza secretia de aldosteron.

Diovanul in administrare orala este un antagonist puternic si specific al receptorilor de angiotensina II. El actioneaza de maniera selectiva, pe receptorii AT1, responsabili de efectele cunoscute ale angiotensinei. Subtipul AT2 nu este in raport cu efectele cardiovasculare. Nici o actiune agonista partiala asupra receptorilor AT1 nu a fost pusa in evidenta pentru valsartan, a carui afinitate este cu mult mai mare (in jur de 20.000 ori) pentru receptorii AT1 decat pentru receptorii AT2. Diovanul nu are actiune inhibitoare asupra enzimei de conversie (denumita si kininaza II), care transforma angiotensina I in angiotensina II si degradeaza bradikinina. Antagonistii de angiotensina II nu ar trebui sa provoace tuse , in masura in care ei nu actioneaza pe enzima de conversie si nu potenteaza actiunea bradikininei sau a substantei P. Studiile clinice, care compara Diovanul cu inhibitorii enzimei de conversie, au aratat ca incidenta tusei seci este semnificativ mai redusa (p sub 0,005) la cei tratati cu Diovan, fata de cei tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie, (2,6% fata de 7,9%). In cursul unui studiu clinic incluzand pacienti cu antecedente de tuse seaca sub inhibitori de enzima de conversie, aceasta tuse a aparut la 19,5% din subiectii tratati cu Diovan si la 19,9% din cei tratati cu diuretice tiazidice, fata de 68,5% din cei tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie. Valsartanul nu se leaga de nici un alt receptor hormonal si nu blocheaza nici un canal ionic, fapt foarte important si cunoscut pentru reglarea activitatii cardiovasculare. Administrarea Diovanului la pacientii hipertensivi a permis obtinerea unei scaderi tensionale fara modificarea frecventei cardiace. Efectul antihipertensiv se manifesta in 2 ore la majoritatea pacientilor dupa o doza orala unica, scaderea tensionala maxima fiind obtinuta in 4-6 ore. Efectul antihipertensiv persista 24 ore dupa administrarea dozei. In timpul administrarii iterative, o scadere tensionala maxima se obtine in general dupa 2-4 saptamani, indiferent de doza aleasa si se mentine pe intreaga perioada de tratament . Asocierea valsartanului cu hidroclortiazide permite obtinerea unei scaderi suplimentare si semnificative a tensiunii arteriale. Intreruperea subita a tratamentului nu a fost asociata cu fenomene de rebound sau alte manifestari nedorite. Studiile efectuate in cazurile la care s-au administrat doze multiple au demonstrat ca la pacientii hipertensivi Diovanul nu a modificat notabil colesterolul total, trigliceridele à jeun, glicemia à jeun sau acidul uric.

Farmacocinetica: Absorbtia valsartanului este rapida dupa administrarea orala, dar variatiile cantitative sunt importante. Biodisponibilitatea absoluta medie a Diovanului este de 23%. Valsartanul se caracterizeaza printr-o descrestere cinetica. Farmaciconetica valsartanului este liniara in cazul dozelor testate. Administrarea repetata nu modifica cinetica valsartanului, iar acumularea este slaba cu o doza pe zi. Concentratiile plasmatice au fost similare la barbati si la femei. Legarea plasmatica a valsartanului de proteinele serice este puternica (94-97%), el legandu-se in principal de albuminele serice. Volumul de distributie in starea de echilibru este scazut (in jur de 17 litri). Clearance-ul plasmatic este relativ lent (2 litri/ora) in raport cu debitul sanguin hepatic (aproximativ 30 litri/ora). Excretia dozei absorbite se face in proportie de 70% prin fecale si 30% prin urina , in principal sub forma nemetabolizata. Suprafata curbelor de concentratie plasmatica scade cu 48% daca valsartanul este administrat in cursul mesei, dar valorile plasmatice sunt similare 8 ore dupa pranz, ca si la pacientul care a luat doza pe nemancate. Aceasta scadere a concentratiei curbei plasmatice nu se insoteste de nici o reducere clinica semnificativa a efectului terapeutic, motiv pentru care Diovanul poate fi administrat indiferent de programul alimentar.

Contraindicatii: Hipersensibilitate la unul din componentii Diovanului.

Precautii: Depletie sodata si/sau volemica: O hipotensiune simptomatica poate sa apara in rare cazuri, dupa instalarea tratamentului la bolnavii cu depletie sodata si/sau volemica importanta (ex. la bolnavi care primesc doze mari de diuretice). De aceea se recomanda corectarea depletiei sodate si/sau volemice inaintea inceperii tratamentului cu Diovan, prin reducerea dozei de diuretic. In caz de hipotensiune se pune pacientul in decubit si se instaleaza o perfuzie i.v. Tratamentul se poate continua dupa stabilizarea tensiunii arteriale. Stenoza arterei renale: Doisprezece pacienti, suferind de tensiune renovasculara prin stenoza unilaterala de artera renala, au primit tratament de scurta durata cu Diovan. Nu s-a observat nici o modificare hemodinamica semnificativa la nivelul rinichiului si nici o schimbare notabila a creatininei sau azotului sanguin. Alte medicamente care actioneaza pe sistemul renina-angiotensina-aldosteron pot provoca o crestere a ureei si creatininei serice la pacientii ce sufera de stenoza de artera renala uni sau bilaterala. De aceea se recomanda o urmarire atenta a acestor pacienti, in timpul tratamentului. Insuficienta renala: In cazul bolnavilor hipertensivi cu insuficienta renala nu se impune nici o modificare a posologiei. In cazurile grave (clearance la creatinina 10 ml/min), se impune o oarecare prudenta, intrucat nu exista nici o experienta. Insuficienta hepatica: In cazul bolnavilor hipertensivi cu insuficienta hepatica nu se impune nici o modificare a posologiei. Valsartanul se elimina in principal sub forma nemodificata, pe cale biliara . Totusi, administrarea Diovanului la acesti pacienti trebuie facuta cu prudenta. Grupe specifice de populatie: Bolnavi in varsta: Concentratiile sanguine ale valsartanului au fost usor mai crescute la persoanele in varsta in raport cu subiectii tineri, fara ca aceasta sa aiba o semnificatie clinica. Alterarea functiei renale: Nu s-a constatat nici o corelatie intre functia renala si concentratia sanguina a valsartanului, ceea ce este perfect logic pentru o substanta al carui clearance renal nu reprezinta decat 30% din clearance-ul plasmatic total. Nu este deci necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala. Nu exista studii efectuate la pacientii dializati. Este totusi putin probabil ca valsartanul sa fie eliminat prin dializa, datorita puternicei sale legari proteice. Insuficienta hepatica: In jur de 70% din doza absorbita se elimina pe cale biliara , in principal sub forma nemetabolizata. Valsartanul nu sufera biotransformari importante si, asa cum ne putem astepta, nu exista nici o corelatie intre concentratia sanguina a valsartanul si gravitatea disfunctiei hepatice . Deci nu se impune o ajustare a dozei de Diovan in cazul unei insuficienta hepatice de etiologie nonbiliara si fara colestaza. S-a observat ca suprafata curbelor de concentratie plasmatica a fost practic dubla la pacientii care au prezentat ciroza biliara sau obstructia cailor biliare. Efect mutagenetic, carcinogenetic si toxic asupra fatului: Diverse studii clinice au fost facute la mai multe specii de animale si, cu exceptia unei fetotoxicitati, nici o alta toxicitate sistemica sau afectarea vreunui organ nu a fost pusa in evidenta. S-a observat la soareci ca descendentii prezinta o rata de supravietuire usor mai mica si un discret retard in dezvoltare, atunci cand genitorii au primit 600 mg Diovan/kg corp in timpul ultimului trimestru de gestatie si in timpul alaptarii. Nu au fost puse in evidenta efecte mutagene sau cancerigene. Examene de laborator: O scadere a hemoglobinei si hematocritului a fost observata in rare cazuri in timpul tratamentului cu Diovan. In timpul studiilor clinice controlate, s-a constatat o scadere semnificativa (20%) a nivelului hemoglobinei la 0,8% din pacientii tratati cu Diovan si a hematocritului la 0,4% dintre ei. Acesti doi parametri au fost de asemenea scazuti la 0,1% din pacientii aflati in studiu cu placebo. O neutropenie a aparut la 1,9% din pacientii care primeau Diovan, fata de 1,6% la pacientii care au primit tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie. O crestere a creatininemiei, kaliemiei si bilirubinemiei totale a fost observata la 0,8%, 4,4% si respectiv 6% din pacientii tratati cu Diovan, fata de 1,6%, 6,4% si 12,9% la cei tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie. Cresteri ocazionale ale parametrilor functiei hepatice au fost semnalate la pacientii care primeau Diovan. In concluzie se considera ca supravegherea constantelor biologice la pacientii tratati cu Diovan pentru HTA esentiala nu este necesara. A nu se lasa la indemana copiilor A nu se folosi dupa expirare - vezi inscriptionarea de pe ambalaj.

Sarcina si alaptare : Nu exista nici o experienta de utilizare a Diovanului la femeia gravida. Totusi, conform unor rapoarte, utilizarea inhibitorilor de enzima de conversie in cursul trimestrelor II si III de sarcina a provocat leziuni si, uneori, moartea fatului expus la aceste substante in utero, de aceea, Diovanul nu trebuie utilizat in timpul sarcinii. Daca se descopera o sarcina in timpul tratamentului cu Diovan, acesta trebuie intrerupt imediat. Nu se stie daca valsartanul, substanta activa a Diovanului, trece in laptele matern la femeie, dar s-a constatat ca trece in laptele sobolanilor. Totusi, nu se recomanda administrarea Diovanului pe perioada alaptarii.

Efect asupra capacitatii de a conduce autovehicule si de a supraveghea masini: Pacientii in tratament cu Diovan, sau cu alte antihipertensive in general, trebuie sa fie prudenti in timpul supravegherii unor utilaje, sau in timpul conducerii autovehiculelor.

Reactii adverse: Cu o frecventa peste 1% din pacienti: 2316 pacienti au participat la studii controlate Diovan comparativ cu placebo. Produsul testat a prezentat o incidenta globala a efectelor nedorite comparabila cu placebo. In tabelul care urmeaza sunt prezentate efectele adverse inregistrate pornind de la 10 studii controlate, comparativ cu placebo, la pacienti tratati cu diferite doze de Diovan (10 mg-320 mg), pe o durata ce a ajuns pana la 12 saptamani. Din 2.316 pacienti, 1.281 au primit 80 mg si 660 au primit 160 mg Diovan. Incidenta efectelor nedorite nu poate fi corelata cu doza sau durata tratamentului. De asemenea, efectele nedorite nu pot fi corelate sub nici o forma cu sexul, varsta sau rasa. Tabelul care urmeaza prezinta toate efectele nedorite a caror incidenta a fost egala sau mai mare de 1% in grupa Diovan, fara a se putea stabili nici o relatie cauza/efect intre aceste manifestari si medicamentul testat.

Efecte adverse
Valoarea 1. Diovan n = 2.316
Valoarea 2. Placebo n = 888

cefalee
9,8
13,5

vertij
3,6
3,5

infectii virale
3,1
1,9

IACRS
2,5
1,4

tuse
2,3
1,5

diaree
2,1
1,8

oboseala
2,1
1,2

rinita
2,0
2,3

sinuzita
1,9
1,6

dureri dorsale
1,6
1,4

dureri abdominale
1,6
1,0

greturi
1,5
2,0

faringite
1,2
0,7

artralgii
1,0
1,0

Alte reactii adverse semnalate si a caror frecventa a fost sub 1%: edeme, astenie, insomnie, eruptii cutanate, scaderea libidoului, vertij . Nu se stie daca exista o relatie directa cauza/efect intre aceste manifestari si administrarea de Diovan.

Interactiuni: Nu a fost pusa in evidenta nici o interactiune clinica semnificativa cu alte medicamente. Urmatoarele produse au fost asociate valsartanului pe parcursul studiilor clinice: cimetidina, warfarina, furosemidul, digoxina, atenololul, indometacina, hidroclortiazida, glibenclamida. Diovanul nu se metabolizeaza de maniera semnificativa si este putin probabil sa se produca interactiuni medicamentoase prin inductie sau inhibare a sistemului enzimatic de citocromi P450. Cu toate ca valsartanul se leaga puternic de proteinele plasmatice, studiile "in vitro" nu au aratat nici o interactiune la acest nivel cu alte molecule caracterizate si ele printr-o puternica legare proteinica, cum ar fi: diclofenacul, furosemidul si warfarina. O crestere a kaliemiei se poate produce in cazul tratamentului concomitent cu diuretice care cruta potasiul (cum ar fi spironolactona, triamterenul si amiloridul) precum si in caz de utilizare a unor produse pentru regim desodat, continand potasiu . Daca acest tip de asociere este considerat indispensabil, tratamentul trebuie condus cu precautie.

Incompatibilitati: Nu se cunosc.

Dozare: Posologia recomandata pentru Diovan este de 80 mg/zi in doza unica, indiferent de varsta, sex sau rasa. Efectul antihipertensiv apare intre 2 si maximum 4 saptamani de la inceperea tratamentului. Daca in acest interval de timp nu se obtine efectul scontat (scaderea tensiunii arteriale) se poate creste doza la 160 mg pe zi in doza unica, sau se poate asocia un diuretic. Nu se impune nici o ajustare a tratamentului in caz de insuficienta renala sau insuficienta hepatica de etiologie non- biliara si fara colestaza. Diovanul poate fi asociat cu alte antihipertensive. Toleranta si eficacitatea Diovanului la copil nu au fost testate.

Supradozare: Nici un caz de supradozaj nu a fost observat in timpul tratamentului cu Diovan. O hipotensiune marcata reprezinta probabil semnul cel mai evident al unui supradozaj. Ca masuri de combatere, daca ingestia este recenta, se vor provoca varsaturi si lavaj gastric, iar in cazul unui tratament cronic se va instala de urgenta o perfuzie i.v. cu ser fiziologic. Se considera putin probabila posibilitatea eliminarii Diovanului prin hemodializa.

Conditii de pastrare: Protejat de umiditate si caldura.

A.P.P.:
Producator: Novartis