FORTOVASE

Indicatii : Fortovase în combinatie cu agentii retrovirali este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti infectati cu HIV-1.

Contraindicatii :
Fortovase este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate la saquinavir sau la oricare dintre celelalte componente continute în capsula. Fortovase creste nivelul plasmatic al terfenadinei. Fortovase nu trebuie administrat împreuna cu terfenadina datorita potentialului de aparitie a unor aritmii cardiace serioase si/sau amenintatoare de viata. Deoarece sunt probabile interactiuni similare cu astemizol si cisaprida, aceste medicamente nu trebuie administate împreuna cu Fortovase (vezi Interactiuni medicamentoase).

Precautii :
Pacientii trebuie informati ca saquinavirul nu determina vindecarea infectiei cu HIV si ca urmare ei pot continua sa contracteze boli asociate infectiei avansate cu HIV, incluzând infectiile oportuniste. Pacientii trebuie avizati ca pot sa prezinte toxicitati asociate cu medicatiile coadministrate. Afectarea hepatica: în caz de afectare hepatica usoara nu sunt necesare modificari ale dozei initiale fata de cele recomandate. Utilizarea Fortovase de catre pacienti cu afectare hepatica moderata spre severa, nu a fost studiata. În lipsa unor astfel de studii, este necesara prudenta, deoarece pot aparea cresteri ale nivelelor de saquinavir. Desi nu a putut fi stabilita o relatie cauzala, s-au raportat cazuri de exacerbare a disfunctiei hepatice cronice, incluzând hipertensiune portala, la pacienti cu coexistenta hepatitei B sau C, ciroza sau alta anomalie hepatica “de fond”. Afectarea renala: clearance-ul renal este doar o cale minora de eliminare, calea principala de metabolizare si excretie pentru saquinavir fiind hepatica. De aceea, nu sunt necesare ajustari initiale ale dozei la pacientii cu afectare renala. Totusi, pacientii cu afectare renala severa nu au fost studiati si ca atare este necesara prudenta la prescrierea de saquinavir la aceasta populatie. Pacientii tineri si vârstnici: Siguranta si eficienta saquinavirului la pacientii HIV-pozitivi sub 16 ani nu a fost stabilita. La pacientii peste 60 de ani experienta disponibila este limitata. Pacientii cu hemofilie: S-au raportat cazuri de sângerare crescuta, incluzând hematoame cutanate spontane si hemartroze, la pacientii hemofilici tip A sau B tratati cu inhibitori de HIV-proteaza. La unii pacienti s-a administrat suplimentar factor VIII. La peste jumatate din cazurile raportate, tratamentul cu inhibitori de proteaza a fost continuat sau reintrodus daca fusese întrerupt. S-a evocat o relatie cauzala, desi mecanismul de actiune nu a fost elucidat. Pacientii hemofilici trebuie ca urmare sa fie avertizati în legatura cu posibilitatea crescuta de hemoragie. Diabet zaharat si hiperglicemie: La pacientii sub tratament cu inhibitori de proteaza s-au raportat cazuri de diabet zaharat nou-debutat, hiperglicemie sau exacerbari ale unui diabet zaharat preexistent. La unii din acestia hiperglicemia a fost severa si în unele cazuri asociata cu cetoacidoza. Multi pacienti aveau conditii medicale confuzive, dintre care unele necesitau tratament cu agenti care au fost asociati cu dezvoltarea diabetului zaharat sau hiperglicemiei. Nu s-a putut stabili o relatie cauzala între tratamentul cu inhibitori de proteaza si dezvoltarea hiperglicemiei si diabetului zaharat. Interactiuni cu ritonavirul: Concentratiile plasmatice de saquinavir cresc daca se administreaza concomitent ritonavir (v. Interactiuni medicamentoase). În unele cazuri, coadministrarea de saquinavir si ritonavir a condus la efecte adverse severe, în special cetoacidoza diabetica. Ca urmare, combinatia terapeutica de ritonavir si saquinavir trebuie folosita cu prudenta. Efecte asupra capacitatii de a sofa sau a opera cu masini: Nu se stie daca saquinavirul influenteaza capacitatea de a sofa sau a opera cu masini. Sarcina si alaptare : Evaluarea unor studii experimentale pe animale nu indica efecte nocive directe sau indirecte privind dezvoltarea embrionului sau fetusului, cursul gestatiei si dezvoltarea peri - si postnatala. Nu exista însa experienta clinica la femei gravide. Pâna când vor deveni diponibile date aditionale, saquinavirul trebuie administrat femeilor gravide doar dupa consideratii speciale. Nu exista date disponibile referitoare la animale de laborator sau la om privind secretia saquinavirului în laptele de mama. Potentialul unor reactii adverse la saquinavir la sugar nu poate fi evaluat si ca urmare alaptarea trebuie sistata înainte de initierea tratamentului cu saquinavir. Expertii în sanatate recomanda ca sub nici o conditie femeile infectate cu HIV sa nu-si alapteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

Reactii adverse :
Siguranta Fortovase a fost studiata la peste 500 pacienti care au primit medicamentul fie singur, fie în combinatie cu alti agenti retrovirali. Majoritatea efectelor adverse au fost de intensitate redusa. Cel mai frecvent raportate efecte adverse la pacientii în tratament cu Fortovase au fost diareea , greata, disconfortul abdominal si dispepsia. Efectele adverse de intensitate moderata sau severa considerate cel putin posibil legate de medicamentul studiat sau în relatie necunoscuta cu acesta au fost raportate la > 2% din 442 pacienti tratati cu Fortovase 1 200 mg de trei ori/zi plus tratamentul de electie (ales) cu o durata medie a tratamentului de 52 saptamâni au fost în ordinea frecventei: diaree , greata, disconfort abdominal, dispepsie, flatulenta, cefalee, astenie, varsaturi, depresie si dureri abdominale. Alte efecte adverse de intensitate moderata sau severa considerate cel putin în relatie posibila cu medicamentul studiat sau în relatie necunoscuta cu acesta raportate la ³ 2% din pacientii sub Fortovase în studiul NV15 355 au fost: constipatie , insomnie, anxietate, tulburari ale libidoului, alterarea gustului, durerii musculoscheletale si veruci. Fortovase nu altereaza tipul, frecventa si severitatea toxicitatilor majore cunoscute asociate cu analogii nucleozidici. Pentru recomandari comprehensive privind ajustarea dozelor sau reactiile adverse ale altor medicamente utilizate în combinatie, medicii trebuie sa se adreseze informatiei complete asupra produsului pentru fiecare din aceste medicamente. Alte reactii adverse: Reactiile adverse serioase cel putin posibil legate de utilizarea de saquinavir (Fortovase si Invirase) raportate din trialurile clinice sunt redate mai jos. Confuzie, ataxie, slabiciune; leucemie acuta mieloblastica; anemie hemolitica; tentativa de suicid; sindrom Stevens-Johnson; reactii cutanate severe asociate cu cresterea testelor functionale hepatice ; trombocitopenie si hemoragie intracraniana; exacerbarea hepatopatiei cronice cu elevarea de gradul 4 a testelor functionale hepatice , icter , ascita; febra medicamentoasa; eruptie cutanata buloasa si poliartrita; nefrolitiaza; pancreatita; obstructie intestinala; hipertensiune portala; vasoconstrictie periferica . Aceasta sectiune descrie efectele adverse raportate dupa tratamentul cu Invirase care nu au fost redate mai sus. Efectele adverse (moderate sau severe) cu o incidenta de ³ 2% considerate cel putin posibil legate de saquinavir, observate într-un studiu cu Invirase administrat ca monoterapie sunt incluse: neuropatie periferica , ulceratii ale mucoasei bucale si rash (eruptii cutanate). Efecte adverse serioase si mai putin serioase din rapoartele spontane post-marketing privind Invirase, pentru care o reactie cauzala cu saquinavirul nu poate fi exclusa, sunt dupa cum urmeaza: mialgie , somnolenta, convulsii, reactii alergice, hepatita si diabet zaharat. Anomalii semnificative de laborator clinic (modificari de la gradul 0 la gradele 3 sau 4, sau modificari de la gradul 1 la gradul 4) raportate la ³ 2% din pacientii tratati cu Fortovase au inclus: scaderea glicemiei, cresterea CPK, cresterea gammaglutamiltransferazei, cresterea ALAT, cresterea GPT , cresterea potasemiei si neutropenie. Anomalii semnificative aditionale de laborator clinic privind urmatorii parametri au fost raportate dupa tratament cu regimuri continând saquinavir (Fortovase sau Invirase): calciu (scazut/crescut), fosfat (scazut), bilirubina (crescuta), amilaza (crescuta), potasiu (scazut), sodiu (scazut/crescut), hemoglobina (scazuta), trombocite (scazute). Într-un studiu clinic a existat o incidenta de 27-33% a modificarilor ³1 grad ale ASAT si ALAT în timpul perioadei de studiu de 48 saptamâni. 46% din acestea au reprezentat o singura valoare anormala. Doar 2 din 45 din pacienti au avut cresteri de ³ 3 grade ale nivelului transaminazelor si 0,5% din pacienti au trebuit sa întrerupa studiul pentru cresterea testelor functionale hepatice .

Compozitie :
Ingredient activ: saquinavir. Capsule gelatinoase moi a 200 mg.

Actiune :
Proteinaza HIV realizeaza clivajul specific al proteinelor precursoare virale în celulele infectate, ca etapa esentiala în crearea de particule virale infectioase, complet formate. Aceste proteine precursoare virale contin un tip de sediu de clivare care este recunoscut doar de proteaza HIV si de proteazele virale strâns înrudite. Saquinavirul a fost conceput ca un imitator structural asemanator peptidelor al acestor situsuri de clivare. Ca urmare, saquinavirul intra la nivelul situsurilor active ale proteazelor HIV-1 si HIV-2, actionând in vitro ca un inhibitor reversibil si selectiv, cu o afinitate de circa 50 000 ori mai mica pentru proteazele umane. Spre deosebire de analogii nucleozidici (zidovudina etc.), saquinavirul actioneaza direct la nivelul enzimei virale-tinta. Nu necesita activare metabolica prealabila. Aceasta îi extinde eficacitatea potentiala la nivelul celulelor în repaus. Saquinavirul este activ la concentrati nanomolare si prezinta un înalt indice terapeutic antiviral in vitro >1 000. Experimentele pe culturi celulare demonstreaza ca saquinavirul are un efect antiviral aditiv pâna la sinergic împotriva HIV -1 în combinatii duble sau triple cu diferiti inhibitori de revers-transcriptaza (incluzând zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, stavudina si nevirapina) fara cresterea toxicitatii. Efectele Fortovase în combinatie cu analogi nucleozidici asupra numarului de limfocite CD4-pozitive si ARN - ului plasmatic au fost evaluate la pacienti infectati cu HIV-1. Studiul NV15355 este un studiu paralel, randomizat, deschis, care compara Fortovase (n-90) si Invirase (n-81) în combinatie cu doi inhibitori nucleozidici de revers-transcriptaza de electie la pacientii neexpusi anterior la aceasta terapie (“naivi”). Dupa 16 saptamâni de tratament , s-a observat o supresie medie a încarcaturii virale de -2,0 log 10 copii în bratul de studiu corespunzator Fortovase, fata de -1,6 log10 copii /ml în bratul de studiu corespunzator Invirase. Magnitudinea reducerii încarcaturii virale a fost limitata de sensibilitatea testului utilizat, în special în bratul cu Fortovase, în care 80% din pacienti au avut încarcaturi virale sub limita de cuantificare (