HOLOXAN 1g

Indicatii : Holoxan va fi administrat exclusiv de catre oncologi sau de catre medici cu experienta în oncologie . Este indicat în tumorile inoperabile sensibile la ifosfamida, cum sunt: carcinomul bronsic, carcinomul ovarian, tumorile testiculare, sarcoamele tesuturilor moi, cancerul mamar,

carcinomul pancreatic, carcinomul endometrial, limfoamele maligne. Observatie speciala: La aparitia cistitelor cu macro- sau microhematurie, pe durata tratamentului cu Holoxan, se va întrerupe tratamentul pâna la normalizarea situatiei.

Contraindicatii :
Holoxan este contraindicat în: sensibilitate cunos-cuta la ifosfamida; depletie medulara marcata (mai ales în cazul pacientilor anterior tratati cu chimioterapice sau supusi radioterapiei); infectii active; insuficienta renala sau obstructii ale trac-tului urinar ; cistite; perioada de sarcina (a se vedea observatiile speciale); perioada de alaptare . Observatie: Înaintea începerii tratamentului este necesara excluderea sau corectarea oricarei obstructii a tractului urinar , cistitelor, infectiilor si dezechilibrelor hidro-electrolitice. În general, Holoxan, ca si celelalte citostatice, trebuie administrat cu precautie în cazul bolnavilor în vârsta, al celor tarati si pacientilor anterior supusi radioterapiei. Pacientii cu depletie a sistemului imunitar, cum ar fi cei cu diabet zaharat, cu insuficiente hepatice si renale cronice, cer o atentie deosebita. Pacientii cu metastaze cerebrale, cerebropatii si/sau insuficienta renala acuta trebuie tinuti sub o atenta observatie.

Precautii :
Pentru a limita sau ameliora reactiile adverse sunt necesare urmatoarele teste si/sau determinari: administrarea perio-dica de antiemetice; formula leucocitara etc.; investigarea periodica a functiei renale; investigarea periodica biochimica a urinei si a sedimentului urinar . În cazul existentei unei insuficiente renale sau hepatice înaintea debutului terapiei, administrarea de Holoxan trebuie evaluata pentru fiecare pacient în parte. Se recomanda ca pacientii tratati cu Holoxan sa fie monitorizati cu atentie. Este esentiala asigurarea unei diureze corespunzatoare. Starea febrila si/sau leucopenia necesita administrarea profilactica de antibiotice si/sa antimicotice. Va trebui acordata o atentie deosebita igienei bucale . Sarcina si alaptare : Într-o indicatie vitala, pe parcursul primului trimestru de sarcina, este absolut necesara o consultatie privind evacuarea produsului de conceptie. Dupa primul trimestru de sarcina, daca terapia nu poate fi întârziata si pacienta doreste sa mentina sarcina, chimioterapia se va efectua dupa informarea pacientei asupra riscului teratogen minim, dar posibil. Se va interzice alaptarea pe durata tratamentului cu Holoxan. Masuri contraceptive : Ifosfamida poate provoca anomalii congenitale. Nu este recomandata conceptia pe durata tratamentului cu Holoxan. Barbatii care vor urma tratamentul cu Holoxan vor trebui informati asupra posibilitatii prelevarii si conservarii spermei anterior efectuarii tratamentului. În cazul în care conceptia are totusi loc pe perioada efectuarii tratamentului cu ifosfamida, cuplul va trebui sa efectueze un consult genetic al produsului de conceptie. Perioada de dupa efectuarea tratamentului cu ifosfamida în care este interzisa conceptia se stabileste în functie de prognosticul afectiunii primare si de dorinta cuplului de a avea un copil. Trebuie, de asemenea, apelat la consultul genetic.

Reactii adverse :
Pacientii care efectueaza tratament cu Holoxan pot acuza urmatoarele reactii adverse: Mielosupresie. Pot aparea diferite grade de mielosupresie (leucopenie, trombocitopenie , anemie) depinzând de doza de ifosfamida. De obicei trebuie luate în considerare leucopenia (cu riscul infectiilor potential letale) si trombocitopenia (cu riscul hemoragiilor). Cele mai joase valori ale leucocitelor si trombocitelor se înregistreaza la o saptamâna sau doua de la debutul tratamentului cu Holoxan, valori care se normalizeaza dupa aproximativ 3-4 saptamâni. Anemia apare de obicei dupa mai multe cicluri de chimioterapie. Tratamentele în care ifosfomida se combina cu alti agenti mielosupresori pot necesita ajustarea dozei. Tratamentele în doza unica, cu o cantitate crescuta de ifosfamida conduc mult mai frecvent la leucopenie decât tratamentele cu doze fractionate. Se poate prevedea o mielosupresie mai accentuata la pacientii anterior tratati (chimio- sau radioterapic) sau la cei cu insuficienta renala. În cazul tratamentului cu ifosfamida, ca si cu oricare alt agent antineoplazic, precum si în intervalele dintre ciclurile de chimioterapie, trebuie efectuata numaratoarea leucocitelor si formula leucocitara. Depinzând de tabloul hematologic, se vor face ajustarile necesare ale dozei de Holoxan (vezi tabelul). Observatie: Indicatii pentru reducerea dozei de ifosfamida în caz de depletie medulara. Nr. leucocite Nr. trombocite - > 4.000 >100.000 100% din doza planificata 4.000 - 2.500 100.000-50.000 50% din doza planificata < 2.500 < 50.000 amâ nare pâna la normalizarea valorilor sau decizie de la caz la caz Urotoxicitate si nefrotoxicitate: Cistita hemoragica (macro- si microhematuria) este o complicatie frecventa, depinzând de doza de ifosfamida administrata. Observatie: Dozarea fractionata, hidratarea adecvata, mentnerea echilibrului hidro-electrolitic, precum si admi-nistrarea concomitenta de Uromitexan (mesna) pot reduce drastic frecventa aparitiei si severitatea manifestarilor cistitei hemoragice. În timpul tratamentul cu ifosfamida pot sa apara ocazional disfunctii renale la nivel glomerular cu o crestere a creatininei si o scadere a clearance- ului creatininei. Mai frecvente sunt disfunctiile tubulare cu hiperaminoacidurie, fosfaturie, acidoza sau proteinurie. Nefropatiile severe sunt rare. Posibili factori de risc ai aparitiei disfunctiilor renale glomerulare sunt dozele crescute de ifosfamida si administrarea asociata a drogurilor continând compusi cu platina. Factorii de risc ai disfunctiilor renale la nivel tubular sunt: nefrectomia, tratamentul aditional cu citostatice continând compusi cu platina sau iradierea abdomenului cu includerea rinichilor sau a rinichiului restant în urma nefrectomiei unilaterale. Este necesara o atentie deosebita la administrarea concomitenta tratamentului cu ifosfamida a altor medicamente nefrotoxice, cum sunt aminoglicozidele, acyclovir sau amfotericina B. Aceste medicamente nu potenteaza disfunctia renala tubulara, dar pot determina alterarea progresiva a functiei glomerulare. În rare cazuri, pacienti cu disfunctii renale tubulare cronice pot dezvolta sindromul Fanconi având drept consecinta osteomalacia (la adulti). Factorii predispozanti sunt dozele cumulate ale ifosfamidei si vârsta redusa (mai ales la copii sub 3 ani). Din aceste motive, se va evalua atent functia renala glomerulara si tubulara înaintea tratamentului cu ifosfamida urmând ca pe parcursul si dupa acesta sa se verifice permanent parametrii functiei renale. Pe parcursul tratamentului de lunga durata cu ifos-famida este necesara asigurarea unei diureze normale, urmarindu-se constant si functia renala, acest lucru fiind valabil în mod special la copii . În cazul nefropatiilor în stadii incipiente este de asteptat ca tratamentul cu ifosfamida sa duca la o alterare ireversibila a functiei renale. Din aceste motive este necesara o evaluare atenta a raportului risc/beneficii. O atentie deosebita trebuie acordata pacientilor cu nefrectomie unilaterala, insuficienta renala sau celor anterior tratati cu medicamente nefrotoxice (de ex. cisplatina). La acesti pacienti, frecventa si intensitatea mielo-, nefro- si neurotoxicitatii sunt crescute. Sistem nervos central: În 10% - 20% din cazuri, la câteva ore pâna la câteva zile dupa începerea tratamentului cu ifosfamida, pacientii pot dezvolta encefalopatie. Factorii de risc sunt starea generala a pacientului, insuficienta renala (creatinina > 1,5 mg/dl), tratamentul precedent cu medicamente nefrotoxice (de ex. cis-platina), obstructiile post-renale (de ex. tumorile pelvine). Alti posi-bili factori de risc sunt vârsta, alcoolismul, nivelele scazute ale albuminei serice si ale bicarbonatului, disfunctii hepatice sau administrarea concomitenta de antiemetice. Cel mai frecvent simp-tom al encefalopatiei este apatia, care poate evolua spre somnolenta si coma. Alte simptome pot fi astenia, tulburarile de memorie , psihozele depresive, dezorientare, confuzie, halucinatii, sindrom cerebelos, incontinenta si convulsii. Aceste manifestari sunt de obicei reversibile si dispar la câteva zile de la administrarea ultimei doze de ifosfamida. Evolutiile severe sunt rare, iar cele letale exceptionale si au aparut doar la cazurile tratate cu doze crecute de ifosfamida. Printr-o dozare fractionata a ifosfamidei, encefalopatiile sunt mai putin frecvente si mai putin grave. Observatii: Datorita toxicitatii ifosfamidei la nivelul SNC, pacientii trebuie atent monitorizati. În cazul aparitiei encefalopatiei, tratamentul cu ifosfamida va fi întrerupt fara a mai fi reluat. Se va întrerupe sau se vor administra extrem de prudent alte medicamente de sfera neurologica (antiemetice, sedative, narcotice sau antihistaminice). Alte reactii adverse: Greturile si varsaturile sunt efecte adverse dependente de doza. Forme moderate sau severe ale acestora pot fi întâlnite în aproximativ 50% din cazuri. O alta reactie adversa este alopecia reversibila care poate aparea la pâna 100% dintre pacienti, dependent de durata tratamentului si dozele administrate. Datorita mecanismului sau de actiune, ifosfamida poate provoca o disfunctie a spermatogenezei cu azoospermie consecutiva sau oligospermie persistenta, respectiv tulburari de ovulatie uneori ireversibile cu amenoree consecutiva si nivele reduse ale hormonilor gonadotropi. Aditional mai pot aparea: În cazuri izolate fibroza pulmonara interstitiala cronica. A fost raportat un singur caz cu edem pulmonar alergo-toxic; în cazuri izolate a aparut SIADH (sdr. Schwartz-Bartter, Syndrome of Inadequate ADH -secretion) cu hiponatremie si retentie hidrica; în rare cazuri inflamatii cutanate si ale mucoaselor; reactii de hipersensibilizare, uneori ajungându-se la soc; rar, tulburari de vedere si de concentrare. Ocazional se poate constat o crestere a enzimelor hepatice si/sau a bilirubinei. Anorexia , diareea , constipatia, flebitele sau febra sunt relativ mai frecvente. Poli-neuropatiile, pneumoniile si tulburarile de vedere sau o reactivitate crescuta la radiatii au fost raportate izolat. Au mai fost raportate cazuri de aritmii supraventriculare sau ventriculare, modificari ale segmentluui ST - T si insuficienta cardiaca dupa administrarea de doze ridicate de ifosfamida si/sau dupa pre-tratament sau tratament concomitent cu antracicline. În acest context, este necesar înca o data a accentua asupra monitorizarii hidro-electrolitice a pacientului si asupra atentiei deosebite ce trebuie acordata celor cu cardiopatii preexistente. Asemanator tratamentului cu citostatice în general si cu agenti alchilanti în special, tratamentul cu ifosfamida presupune riscul recurentei tumorale si a sechelelor la distanta în timp fata de momentul tratamentului.

Compozitie :
1 flacon Holoxan 200 mg contine 200 mg ifosfamida; Holoxan 500 mg contine 500 mg ifosfamida; Holoxan 1 g contine 1 g ifosfamida; Holoxan 2 g contine 2 g ifosfamida ca substanta uscata pentru prepararea de solutie injectabila.

Administrare :
Tratamentul trebuie efectuat de catre un oncolog cu experienta. Dozarea trebuie adaptata fiecarui pacient în parte în mod individual. În cazul monoterapiei la adulti, cea mai uzuala schema terapeutica se bazeaza pe administrari frac-tionate. În absenta unor indicatii individualizate, urmatoarele reco-mandari pot servi drept ghid. În general Holoxan se administreaza intravenos în doze divizate de 1,2 - 2,4 g/m2 suprafata corporala (pâna la 60 mg/kg greutate corporala) zilnic, timp de 5 zile conse-cutiv (durata acestor perfuzii este de 30 - 120 min, depinzând de volumul de perfuzat. Holoxan poate fi administrat si în doza unica, de obicei sub forma de perfuzie prelungita timp de 24 ore. Doza administrata este de 5 g/m2 suprafata corporala (125 mg/kg greutate corporala) si nu trebuie sa depaseasca 8 g/m2 suprafata corporala (200 mg/kg greutate corporala) pe ciclu terapeutic. Administrarea în doza unica poate produce efecte hemato-, nefro-, uro- si neurotoxice crescute. Se va acorda o deosebita atentie solutiei de ifosfamida, care nu va trebui sa depaseasca 4%. În terapia combinata cu alte citostatice, dozele de ifosfamida trebuie adaptate tipului de schema terapeutica . Observatii: Datorita urotoxicitatii sale, ifosfamida tre-buie administrata în principiu împreuna cu mesna. Alte forme de toxicitate, precum si efectele ifosfamidei nu sunt influentate de administrarea de mesna. În cazul aparitiei micro - si/sau macro-hematuriei pe parcursul tratamentului cu ifosfamida, administrarea acesteia se va întrerupe pâna la recuperarea pacientului din acest punct de vedere. Datorita faptului ca efecul citostatic al ifosfamidei se manifesta numai dupa activarea hepatica, nu exista pericolul aparitiei leziunilor tisulare în cazul administrarilor accidentale paravenoase. Ciclurile terapeu- tice se pot repeta la fiecare 3-4 saptamâni. Aceste intervale vor depinde de numarul leucocitelor si de recuperarea pacientului în urma unor efecte secundare. Administrarea de uroprotectori cu mesna (Uroprotector, Uromitexan) va trebui mentinuta. Determinarea la intervale regulate a numarului de leucocite, a functiei renale si analiza urinei inclusiv examinarea sedimentului urinar sunt absolut necesare. Este indicata administrarea de antiemetice, a caror actiune asupra SNC, alaturi de cea a ifosfamidei si mesna trebuie a fi luata în considerare. Prepararea solutiei: Manipularea Holoxan va trebui întotdeauna efectuata în concordanta cu precautiile ce se impun la manevrarea de agenti citotoxici. Pentru a prepara o solutie izotona 4% de ifosfamida, pregatita pentru administrare intravenoasa, va fi necesar lichid de dizolvare în urmatoarele cantitati: Holoxan 200 mg 500 mg 1g 2g Lichid de dizolvare 5 ml 13 ml 25 ml 50 ml Substanta uscata se dizolva rapid daca este agitata viguros timp de 0,5-1 min dupa adaugarea lichidului de dizolvare. Daca substanta nu se dizolva imediat si complet este indicat a se lasa flaconul nemiscat timp de câteva minute. Solutia preparata poate fi pastrata timp de 24 h, daca temperatura nu este mai mare de +8C. Pentru perfuzii de scurta durata (aprox. 30-120 min) solutia de Holoxan pregatita conform indicatiilor anterioare se dilueaza în 250 ml solutie. Ringer, solutie de glucoza 5% sau ser fiziologic. Pentru perfuziile de 24 h cu Holoxan în doze mari, solutia preparata (de ex. 5 g/m2 suprafata corporala) trebuie diluata în aprox. 3 l de solutie glucoza 5% si/sau ser fiziologic. Observatie speciala: Datorita actiunii alchilante, ifosfamida este o substanta mutagena si potential carcinogena. Din acest motiv, va trebui evitat contactul direct al substantei cu pielea sau mucoasele.

Doza : 1g
Ambalaj : Cutie x 1 flac. pulb.
Firma producatoare : ASTA MEDICA