VEPESID

Indicatii : Utilitatea Vepesid a fost demonstrata în tratamentul urmatoarelor neoplasme: Tumori testiculare refractare la tratament : în terapie combinata cu alti agenti chimioterapici recunoscuti la pacientii prezentând tumori testiculare refractare, corect tratate anterior chirurgical, sau prin chimio- si radioterapie.

Tumori pulmonare anaplazice cu celule mici: în terapie combinata cu alti agenti chimioterapici. (Dovezi preliminare au aratat ca Vepesid poate fi de asemenea eficace în carcinomul pulmonar cu alte tipuri celulare). Boala Hodgkin. Limfoame maligne (non-hodgkiniene), în special pentru varietatea histiocitara. Leucemia acuta non-limfocitara.

Contraindicatii :
Vepesid este contraindicat la pacientii ce au prezentat anterior hipersensibilitate la produs. Avertizari: Pacientii tratati cu etoposid trebuie supravegheati cu atentie si frecvent pentru riscul de mielosupresie, atât în timpul tratamentului cât si dupa întreruperea acestuia. Cea mai semnificativa reactie adversa asociata tratamentului cu Vepesid este depresia medulara care limiteaza dozele administrate. De aceea, la începutul terapiei si înaintea fiecarei doze ulterioare de Vepesid trebuie evaluati urmatorii parametri: numarul trombocitelor, al leucocitelor, formula leucocitara, hemoglobina. Un numar de trombocite sub 50000/mm3 sau de neutrofile sub 500/mm3 impun întreruperea terapiei pâna la refacerea valorilor normale ale hemogramei. Medicul trebuie sa fie pregatit pentru eventualitatea aparitiei unei reactii anafilactice manifestata prin frisoane, febra, tahicardie , bronhospasm, dispnee si hipotensiune. Tratamentul este simptomatic. Administrarea Vepesid trebuie întrerupta imediat si urmata de administrarea de agenti presori, corticosteroizi, antihistaminice sau expansiune volemica în functie de judecata clinica a medicului.

Precautii :
Generalitati: În toate cazurile în care se ia în considerare Vepesid în cadrul schemei terapeutice, medicul trebuie sa evalueze necesitatea si utilitatea medicamentului raportata la riscul aparitiei reactiilor adverse. Cele mai multe dintre aceste reactii adverse sunt reversibile în cazul detectarii lor precoce . Daca apar reactii severe, trebuie redusa doza de medicament sau întrerupt tratamentul si trebuie luate masuri imediate de corectie, în functie de judecata clinica a medicului. Reluarea terapiei cu Vepesid necesita mare grija si se va realiza luând în considerare necesitatea continuarii tratamentului si cu atentie la eventuala recurenta a reactiei toxice. Teste de laborator: În cursul terapiei cu Vepesid trebuie efectuat controlul periodic complet al hemogramei. Acesta trebuie realizat înaintea începerii tratamentului si în timpul acestuia, la intervale adecvate. Înaintea fiecarei doze de Vepesid, trebuie efectuata cel putin o determinare. Carcinogenitate, mutagenitate, afectarea fertilitatii: Nu s-au efectuat teste de carcinogenitate pentru Vepesid pe animale de laborator. Dat fiind mecanismul lui de actiune, el trebuie considerat drept carcinogen la om. Administrarea intraperitoneala la soareci Swiss-Albino a 1,5 mg/kg Vepesid în ziua a 7-a a sarcinii a dus la cresterea incidentei decesului intrauterin si a malformatiilor fetale ca si la scaderea semnificativa a greutatii medii fetale. Cresterea în greutate a mamei nu a fost influentata. Vepesid a indus aberatii ale numarului si structurii cromozomilor în celulele murine. Administrarea intravenoasa la femele de sobolan SPF gestante a 1,2 mg/kg/zi Vepesid timp de 10 zile a condus la o mortalitate prenatala de 92%, iar 50% din fetusii implantati erau anormali. Mamele care alapteaza: Nu se stie daca acest medicament este eliminat în laptele matern. Deoarece multe medicamente sunt eliminate în laptele matern si datorita potentialului crescut de aparitie a unor reactii adverse serioase la sugari cauzate de Vepesid, trebuie sa se ia decizia fie de a întrerupe alaptarea, fie de a întrerupe administrarea medicamentului, în functie de importanta medicamentului pentru mama. Utilizarea la copii : Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii medicamentului la copii . Sarcina : Vepesid administrat gravidelor poate dauna produsului de conceptie. Vepesid a fost demonstrat ca teratogen la soareci si sobolani. Nu exista studii adecvate si bine controlate la femeile gravide. Daca acest medicament este utilizat în timpul sarcinii sau daca pacienta ramâne însarcinata în timpul tratamentului cu acest medicament , ea trebuie avertizata asupra riscului potential pentru fat. Femeile aflate în perioada fertila trebuie avertizate sa evite sarcina. Vepesid a facut obiectul unui studiu de teratogenitate la sobolani SPF în doze de 0,13; 0,4; 1,2 si 3,6 mg/kg/zi administrate intravenos din ziua a 6-a pâna în a 15-a a sarcinii. Vepesid a determinat reactii toxice dependente de doza asupra mamei si a embrionului si efecte teratogene la doze administrate intravenos mai mari sau egale cu 0,4 mg/kg/zi. Resorbtia embrionara a fost de 90 si 100% la cele mai mari doua doze. La 0,4 si 1,2 mg/kg, greutatea fetala a scazut si au aparut malformatiile fetale, incluzând malformatii majore ale scheletului, exencefalie, encefalocel si anoftalmie. Chiar la cele mai mici doze testate, de 0,13 mg/kg, a fost observata o întârziere accentuata a osificarii. Un studiu al lui Siber si colab., la soareci Swiss-Albino carora li s-a administrat Vepesid în injectie intraperitoneala unica în doze de 1,0; 1,5 si 2,0 mg/kg în ziua a 6-a, a 7-a si a 8-a a sarcinii a relevat embriotoxicitate dependenta de doza, variate malformatii craniene si malformatii scheletice majore.

Reactii adverse :
În cele ce urmeaza, incidenta reactiilor adverse, exprimata în procente medii, este citata din studiile care au utilizat Vepesid în monoterapie, atât din cele efectuate de Bristol-Myers Squibb, cât si din cele publicate în literatura. Hematologice: Cel mai adesea mielosupresia este aceea care limiteaza doza, cu atingerea nadirului pentru granulocite la 7-14 zile si pentru trombocite la 9-16 zile dupa administrarea medicamentului. În mod normal, refacerea maduvei osoase este completa în a 20-a zi si nu a fost constatata toxicitate cumulativa. Leucopenia si leucopenia severa (mai putin de 1000 celule/mm3) au fost observate în 60-91% si respectiv 7-17% dintre pacientii tratati cu Vepesid în monoterapie. Trombocitopenia si trombocitopenia severa (mai putin de 50000 trombocite/mm3) au fost observate în 28-41% si respectiv 4-20% din acelasi grup de pacienti. Aparitia leucemiei non-limfocitare acute cu sau fara o faza preleucemica a fost descrisa la 5 pacienti tratati cu Vepesid în asociatie cu alti agenti antineoplazici, în particular cisplatin. Gastrointestinale: Greata si varsaturile constituie reactiile adverse gastrointestinale cele mai importante. Acestea au fost observate la 31-43% dintre pacientii tratati cu Vepesid intravenos. Ele pot fi controlate, de obicei, prin terapie cu antiemetice. Anorexia a fost întâlnita la 10-13% dintre pacienti, iar stomatitele la 1-6% din pacientii tratati cu Vepesid intravenos. Diareea a fost constatata la 1-13% dintre acesti pacienti. Alopecia: Alopecia reversibila, care progreseaza uneori pâna la calvitie, a fost observata pâna la 66% dintre pacienti. Reactii alergice: Reactii de tip anafilactic, caracterizate prin frisoane, febra, tahicardie , bronhospasm, dispnee si hipotensiune au fost de asemenea remarcate la 0,7-2% dintre pacienti, în timpul sau imediat dupa administrarea Vepesid. Aceste reactii au raspuns prompt la întreruperea administrarii de Vepesid si în urma administrarii de agenti presori, corticosteroizi, antihistaminice sau expansiune volemica. Într-un singur caz a fost descrisa o reactie acuta letala, asociata cu bronhospasm. Au fost, de asemenea, semnalate hipertensiune si eritem facial. Presiunea arteriala se normalizeaza într-un interval de câteva ore de la încetarea perfuziei. Neuropatii: Utilizarea Vepesid a fost mentionata drept cauza a neuropatiei periferice la 0,7% dintre pacienti. Administrarea asociata a sulfatului de vincristina poate accentua aceasta neuropatie. Alte reactii adverse: Rareori s-au descris urmatoarele reactii: la nivelul sistemului nervos central (somnolenta si oboseala), hepato -toxicitate, gust neplacut în gura, febra, eruptii cutanate, pigmentare, prurit, dureri abdominale, constipatie , disfagie, amauroza corticala tranzitorie si un caz unic de reactivare a unei dermatite de iradiere.

Actiune :
În administrare intravenoasa, distributia etoposidului este bifazica, cu un timp de înjumatatire de 1,5 ore, iar timpul de înjumatatire prin eliminare variaza între 4 si 11 ore. Clearance-ul total este cuprins între 33 si 48 ml/min, respectiv între 16 si 36 ml/min/m si, la fel ca timpul de înjumatatire prin eliminare, este independent de doza la valori ale acesteia între 100-600 mg/m. La aceleasi doze, aria de sub curba concentratiei plasmatice în timp (AUC) si valorile concentratiei maxime plasmatice (Cmax) cresc linear în functie de doza. Etoposidul nu se acumuleaza în plasma în cazul administrarii a 100 mg/m timp de 4-6 zile. Volumul mediu de distributie la echilibru variaza între 18-29 litri sau 7-17 l/m. Etoposidul penetreaza slab în lichidul cefalorahidian (LCR). Desi poate fi detectat în LCR si în tumorile intracerebrale, concentratiile realizate la aceste nivele sunt mai mici decât în tumorile extracerebrale si în plasma. Concentratiile de etoposid sunt mai mari în tesutul pulmonar normal decât în metastazele pulmonare si sunt aceleasi în miometrul normal si respectiv tumora primara de miometru. In vitro, etoposidul este în mare proportie (97%) fixat de proteinele plasmatice umane. La copii se întâlneste o relatie invers proportionala între nivelul albuminelor plasmatice si clearance-ul renal al etoposidului. Nu se cunoaste în ce masura alte medicamente cu proportie înalta de fixare proteica sau stadiul bolii influenteaza proportia de fixare proteica a etoposidului. Dupa administrarea intravenoasa a 3H-etoposidului (70-290 mg/m) doza de radioactivitate regasita în urina este cuprinsa între 42 si 67%, iar în materiile fecale, între 0 si 16% din doza administrata. Din doza administrata intravenos, mai putin de 50% se regaseste în urina ca etoposid, valorile medii fiind cuprinse între 8 si 35% în interval de 24 ore. La copii , aproximativ 55% din doza este eliminata în urina sub forma de etoposid în 24 de ore. Clearance-ul renal de etoposid este în medie de 7-10 ml/min/m sau circa 35% din clearance-ul corporal total, pentru o doza cuprinsa între 80 si 600 mg/m. Rezulta ca etoposidul este epurat atât pe cale renala cât si extrarenal, prin metabolizare si secretie biliara . Nu se cunoaste influenta afectiunilor renale asupra clearance- ului plasmatic al etoposidului. Excretia biliara pare a fi o cale minora de eliminare a etoposidului. Numai 6% sau mai putin din doza intravenoasa este regasita în bila ca etoposid. Cea mai mare parte a epurarii extrarenale a etoposidului se realizeaza prin metabolizare. Principalul metabolit urinar al etoposidului la adulti si copii este 4`-demetil epipodofilic acid-9-(4,6-O-etiliden-b-D-glucopiranozid) hidroxiacidul, format prin deschiderea inelului lactonic. Acesta este prezent, de asemenea, în plasma umana, probabil sub forma izomerului trans. Metabolitii glucurono- si sulfoconjugati ai etoposidului sunt eliminati prin urina umana si reprezinta 5-22% din doza. Atât dupa administrarea intravenoasa, cât si dupa cea orala, valorile Cmax si AUC prezinta mare variabilitate atât la acelasi pacient, cât si de la un pacient la altul. Aceasta genereaza variatii ale estimarilor biodisponibilitatii orale absolute a capsulelor de etoposid. Valorile pentru Cmax si AUC dupa administrarea capsulelor de etoposid se înscriu în mod reproductibil în aceleasi limite de valori ca si Cmax si AUC obtinute prin administrarea intravenoasa a unei doze echivalente cu jumatate din cea orala. Valoarea medie a biodisponibilitatii capsulelor orale este de aproximativ 50% (variind între 25-75%). Nu a fost stabilita proportia de substanta absorbita dupa administrarea orala a capsulelor. În cazul etoposidului, nu exista argumente în favoarea unui efect de prima trecere. De exemplu, nu exista nici o corelatie între biodisponibilitatea absoluta a capsulelor de etoposid si clearance-ul extrarenal. Nu exista dovada nici unor diferente de metabolizare si excretie a etoposidului între administrarea orala a capsulelor si perfuzia intravenoasa. Doza orala eficace este aproximativ dublul dozei intravenoase eficace. La adulti, clearance-ul total al etoposidului este corelat cu cel al creatininei, cu concentratia albuminei serice si clearance-ul extrarenal. La copii , nivelele GPT serice ridicate se asociaza cu un clearance total redus al medicamentului. La copii , administrarea anterioara a cisplatinei poate determina scaderea clearance- ului total al etoposidului.

Administrare :
Doza orala eficienta este aproape dubla fata de doza eficienta intravenoasa si este rotunjita la cel mai apropiat multiplu de 50 mg. Doza uzuala de Vepesid administrat oral, este 100-200 mg/m2/zi, în zilele 1-5 sau 200 mg/m2/zi în zilele 1, 3 si 5 la fiecare 3-4 saptamâni în combinatie cu alte medicamente aprobate pentru localizarea respectiva. Dozele trebuie modificate pentru a lua în consideratie efectele mielosupresoare ale altor medicamente din schema terapeutica sau efectele radioterapiei sau chimioterapiei anterioare care ar fi putut compromite rezerva functionala a maduvei hematopoietice. Capsulele trebuie sa fie luate pe stomacul gol.

Doza : 50mg
Ambalaj : Cutie x 2 blist. x 10 caps.; (3 ani)
Firma producatoare : BRISTOL-MYERS SQUIBB