ZAVEDOS, capsule

Indicatii: Leucemie acuta nonlimfocitara: In orice situatie in care nu poate fi folosit idarubicin intravenos, din motive medicale, psihologice sau sociale, se poate folosi idarubicin oral pentru inducerea remisiunii la pacientii cu leucemie acuta nonlimfocitara netratata, refractara sau in recadere.

Zavedos capsule poate fi folosit in scheme de tratament chimioterapic in combinatie cu alti agenti antitumorali. Cancer de san avansat: Zavedos capsule este indicat in tratamentul cancerului de san avansat dupa esecul tratamentului chimioterapic de prima alegere care nu contine antracicline. Zavedos capsule poate fi folosit in scheme de tratament chimioterapic in combinatie cu alti agenti antitumorali.

Descriere: Idarubicin hidroclorid. Idarubicin este un citostatic si antimitotic din clasa antraciclinelor sintetizat de catre laboratoarele Pharmacia-Upjohn.

Farmacologie :
Idarubicina interactioneaza cu AND, intercalandu-se intre doua baze adiacente, si cu topoizomeraza II exercitand un efect inhibitor asupra sintezei acizilor nucleici. Complexul are un grad crescut de liposolubilitate, determinand o crestere a ratei de penetrare intracelulara in comparatie cu doxorubicin si daunorubicin. S-a demonstrat ca idarubicina are o activitate crescuta fata de daunorubicin si o eficienta deosebita in leucemia murina si limfoame, atat pe cale intravenoasa, cat si oral. Studii in vitro pe celule umane si murine rezistente la antracicline demonstreaza un grad scazut de rezistenta incrucisata pentru idarubicin comparativ cu doxorubicin si daunorubicin. Studii de cardiotoxicitate la animale au indicat ca idarubicina are un index terapeutic mai bun decat doxorubicin si daunorubicin. Metabolitul principal, idarubicinol, a demonstrat in vitro si in vivo activitate antitumorala pe modele experimentale. La sobolan, idarubicinol administrat in aceeasi doza ca si compusul inrudit, este in mod evident mai putin cardiotoxic decat idarubicin.

Farmacocinetica: Dupa administrare orala la pacientii cu functie renala si hepatica normale, idarubicina este rapid absorbita cu un maxim la 2-5 ore, eliminata din circulatia sistemica cu un timp de injumatatire cuprins intre 10 si 35 ore si este convertit in metabolit activ, idarubicinol, care este eliminat mai lent, cu un timp de injumatatire cuprins intre 33 si 60 ore. Medicamentul este eliminat in special prin excretie biliara in mare parte sub forma de idarubicinol, excretia urinara reprezentand 1-2% din doza sub forma neschimbata si pana la 4% ca idarubicinol. Valorile medii ale biodisponibilitatii absolute variaza intre 18 si 39% (valorile individuale observate pe parcursul studiilor variaza intre 3 si 77%) in timp ce valorile medii calculate pe baza datelor despre metabolitul activ, idarubicinol, sunt mai mari (29-58%, extreme 12-153%). Studii ale concentratiei celulare (celule sanguine nucleate si medulare) la pacientii leucemici au demonstrat ca preluarea este rapida si aproape paralela cu aparitia medicamentului in plasma. Concentratiile de idarubicin si idarubicinol in celulele sanguine nucleate si medulare este mai mare de 200 ori decat concentratia plasmatica. Rata de disparitie in plasma si celule a idarubicin si idarubicinol este aproape comparabila.

Prezentare: Zavedos capsule sunt prezentate sub forma de capsule dure de gelatina continand o pudra de culoare oranj in trei doze: 5 mg, 10 mg si 25 mg. Fiecare capsula contine: 5 mg: idarubicin Hcl 5 mg cu celuloza microcristalina si glicerilpalmitostearat. 10 mg: idarubicin Hcl 10 mg cu celuloza microcristalina si glicerilpalmitostearat. 25 mg: idarubicin Hcl 5 mg cu celuloza microcristalina si glicerilpalmitostearat.

Posologie si mod de administrare: Doza este de regula calculata pe baza ariei suprafetei corporale. La adulti cu leucemie acuta nonlimfocitara (LANL) schema recomandata este de 30 mg/m2 oral zilnic, timp de 3 zile ca unic agent, sau intre 15-30 mg/m2 oral zilnic timp de trei zile in combinatie cu alti agenti antileucemici. In cancerul de san avansat schema recomandata pentru Zavedos ca unic agent este de 45 mg/m2, oral, doza unica, sau divizata pe parcursul a trei zile consecutive (15 mg/m2), urmand a fi repetata la fiecare 3 sau 4 saptamani in functie de recuperarea hematologica. In combinatie cu alti agenti citotoxici, se recomanda o doza unica de 35 mg/m2, oral. In cazul acestei scheme trebuie luat in consideratie statusul hematologic al pacientului si dozarea celorlalte citostatice. La pacientii cu afectiuni hepatice trebuie scazuta doza de Zavedos (vezi "Recomandari speciale"). Capsula trebuie inghitita intreaga cu apa, nu se suge, musca sau sfarama. Zavedos capsule poate fi luat si cu o mancare usoara.

Contraindicatii: Zavedos nu se administreaza la persoanele cu hipersensibilitate la idarubicina sau/si la alte antracicline. Terapia cu Zavedos nu se va initia la pacientii cu afectiuni renale sau hepatice severe sau la pacientii cu infectii greu de controlat. A se vedea de asemenea "Utilizarea in timpul sarcinii si al lactatiei ".

Avertizari si recomandari speciale: Zavedos este conceput spre a fi utilizat de medici cu experienta in chimioterapia antitumorala. Zavedos nu va fi administrat la pacientii cu depresie medulara preexistenta indusa de terapii anterioare sau radioterapie, decat in cazul in care beneficiul justifica riscul. Afectiuni cardiace preexistente si terapii anterioare cu antracicline, in special la doze cumulative inalte, sau alti agenti potential cardiotoxici sunt factori care cresc cardiotoxicitatea indusa de idarubicin: raportul risc/beneficiu in tratamentul cu idarubicin la acesti pacienti trebuie evaluat inainte de inceperea tratamentului cu Zavedos. In absenta unor date suficiente nu se recomanda folosirea idarubicinei orale la pacienti cu iradiere totala sau transplant de maduva osoasa in antecedente. Asemenea majoritatii agentilor citotoxici, idarubicin are proprietati mutagene si este carcinogen la sobolani. Zavedos are un puternic efect supresor asupra maduvei osoase. Mielosupresia, in mod special a leucocitelor, va aparea la toti pacientii la doze terapeutice. De aceea este necesara monitorizarea hematologica inclusiv a granulocitelor, eritrocitelor si trombocitelor. Sunt necesare de asemenea teste de laborator pentru a verifica toleranta la tratament , precum si terapie de intretinere instituita pentru protectia si mentinerea unui pacient compromis de toxicitatea medicamentului. In caz de hemoragie sau/si infectie severa poate fi necesara instituirea unui tratament prompt si eficace. Cardiotoxicitate: Efectele toxice asupra miocardului reprezentate de insuficienta cardiaca congestiva, aritmii acute sau alte cardiomiopatii, potential letale, pot aparea in timpul tratamentului sau la cateva saptamani dupa terminarea acestuia. Cu toate ca nu s-a stabilit inca o limita a dozei cumulative, datele obtinute de la pacientii tratati cu Zavedos capsule indica faptul ca o doza totala de pana la 400 mg/m2 este putin probabil sa induca cardiotoxicitate. In caz de insuficienta cardiaca congestiva este indicat tratamentul cu digitalice, diuretice, restrictie de sodiu si repaus la pat. Functia cardiaca va fi monitorizata atent in timpul tratamentului in scopul de a diminua riscul toxicitatii cardiace de tipul celei descrise la celelalte antracicline. Riscul unei astfel de toxicitati miocardice poate creste dupa iradierea concomitenta sau anterioara a ariei mediastino-pericardice, a tratamentului cu alti agenti potential cardiotoxici sau la pacienti cu o situatie clinica particulara determinata de boala (anemie, depresie medulara, infectii, pericardite si/sau miocardite leucemice). Deoarece nu exista o metoda pentru a prevedea aparitia insuficientei cardiace congestive acute, cardiomiopatia indusa de antracicline este de regula asociata cu persistenta complexului QRS cu voltaj redus, prelungirea timpului sistolic (PEP/LVET) si reducerea fractiei de ejectie ventriculara stanga (LVET) de la valorile bazale din perioada anterioara tratamentului. Inainte si in timpul tratamentului cu Zavedos se impune efectuarea unei electrocardiograme sau ecocardiograme si determinarea fractiei de ejectie ventriculare stangi. Evaluarea functiei hepatice : Deoarece afectarea functiei hepatice poate modifica biodisponibilitatea idarubicinei, este necesara evaluarea functiei hepatice prin teste clinice de laborator conventionale (utilizind bilirubina serica ca indicator) anterior si in timpul tratamentului. In cateva studii clinice, daca nivelul seric de bilirubina a depasit 2 mg/100 ml tratamentul nu s-a instituit. In cazul terapiei cu celelalte antracicline, in leucemii acute se reduce doza cu 50% daca nivelul plasmatic de bilirubina este cuprins intre 1,2 - 2,0 mg%. Tratamentul cu Zavedos necesita observarea atenta a pacientului si monitorizarea de laborator. In cazul unei infectii sistemice vor fi luate masurile adecvate pentru a o controla inainte de inceperea tratamentului. Pacientii peste 55 de ani cu leucemie acuta vor primi in perioada de aplazie un tratament de suport intensiv. Poate aparea hiperuricemie secundara lizei rapide a celulelor leucemice. Se va monitoriza atent uricemia, iar in cazul cresterii nivelului se recomanda instituirea unui tratament adecvat. Inainte de inceperea tratamentului sunt recomandate masuri care sa controleze posibila prezenta a unei infectii sistemice. Ocazional la pacientii tratati cu idarubicina oral care au leucemie acuta sau un istoric cu patologie sau medicatie ce poate determina complicatii gastro-intestinale, s-au observat reactii gastro-intestinale serioase (cum sunt perforatia sau sangerarea). De aceea in cazul pacientilor cu boli gastro-intestinale active cu risc crescut de sangerare sau/si perforatie medicul trebuie sa evalueze atent beneficiul tratamentului cu Zavedos oral comparativ cu riscul.

Interactiuni cu alte medicamente: Deoarece Zavedos este un medicament puternic mielosupresiv este de asteptat ca schemele de chimioterapie ce combina mai multi agenti cu aceasta actiune sa creasca depresia medulara. Un efect crescut mielosupresiv este de asteptat si in cazul radioterapiei pentru metastaze efectuata concomitent sau cu 2-3 saptamani anterior tratamentului cu Zavedos. Deoarece mancarea nu reduce absorbtia idarubicinei, Zavedos poate fi administrat concomitent cu o mancare usoara.

Supradozare: Cu toate ca ambalajul sub forma de doza unica este special conceput pentru a evita supradozarea, iar date despre supradozare nu exista, daca aceasta apare se recomanda lavaj gastric de urgenta. Pacientul trebuie mentinut sub observatie pentru posibile hemoragii gastro-intestinale sau afectari severe ale membranelor mucoase. Doze foarte mari de idarubicin pot determina toxicitate miocardica in 24 ore si mielosupresie severa 1-2 saptamani. In acest caz se va institui tratament de sustinere inclusiv transfuzii sanguine si izolarea pacientului. S-au raportat cazuri de insuficienta cardiaca tardiva, pana la cateva luni dupa supradozarea cu antracicline. Pacientii trebuie observati atent si la primul semn de insuficienta cardiaca vor fi tratati conform metodelor conventionale.

Reactii adverse: Mielosupresia severa si toxicitatea cardiaca sunt cele doua efecte adverse majore. Celelalte efecte adverse includ: alopecia, reversibila la majoritatea pacientilor; greata acuta si voma, inflamatii ale mucoaselor; esofagite; diaree ; febra; tremor; rush cutanat; cresterea enzimelor hepatice si a bilirubinei in 10-20% din cazuri. Pacientii cu leucemie au prezentat si frisoane. Asociat tratamentului cu idarubicina singur sau in combinatie cu alte medicamente s-au semnalat infectii severe si uneori fatale. Pacientii trebuie avertizati ca idarubicina poate determina culoarea rosie a urinei pe o perioada de 1-2 zile dupa administrare. Informati medicul dv. daca apare un efect secundar nedorit si nementionat in acest prospect.

Sarcina si alaptare : Nu exista informatii daca idarubicina poate afecta fertilitatea umana sau determina teratogeneza. Cu toate acestea, la sobolani (dar nu si la iepuri) este teratogenic si embriotoxic. Femeile la varsta fertila vor fi sfatuite sa evite sarcina. Daca Zavedos va fi folosit in timpul sarcinii sau pacienta ramane insarcinata in timpul tratamentului, ea va fi informata despre posibilul efect asupra fatului. Mamele vor fi sfatuite sa nu alapteze pe durata tratamentului.

Efecte asupra abilitatii de a conduce si folosi masini: Pacientii trebuie sa fie foarte atenti daca trebuie sa conduca sau sa foloseasca masini in timpul tratamentului si in special cand sunt intr-o stare fizic debilitanta.

Instructiuni de administrare: Inainte de administrare pacientii trebuie sa se asigure de integritatea capsulelor. Ele trebuie inghitite intregi cu o cantitate de lichid si nu se vor suge, musca sau mesteca. In caz de contact accidental al prafului din capsule cu ochii, pielea sau mucoasele, zona trebuie imediat spalata cu apa: daca este necesar, se acorda ingrijire medicala. Pastrati medicamentul la loc uscat. Nu folositi medicamentul dupa data de expirare indicata pe ambalaj.

Producator: Pharmacia & Upjohn